Spenderstammzellinfusionen scheitern bei der Induktion von Nierentransplantationstoleranz und können zu Sensibilisierung führen

Nierentransplantationsempfänger sind auf eine lebenslange Immunsuppression angewiesen, die in erster Linie auf Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) basiert und mit erheblichen Langzeitrisiken verbunden ist, darunter Nephrotoxizität, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen und Malignome. Die Costimulationsblockade mit Belatacept in Kombination mit mTOR-Hemmung (Sirolimus) bietet eine CNI-freie Alternative; die Toleranz – also der Zustand, in dem das Immunsystem das Transplantat ohne jegliche Medikamente akzeptiert – bleibt jedoch weiterhin schwer erreichbar. Mesenchymale Stromazellen (MSCs) aus dem Knochenmark des Spenders besitzen immunmodulatorische Eigenschaften und wurden als Brücke zur vollständigen Toleranz untersucht, insbesondere während des Zeitfensters der Lymphozytenrekonstitution nach einer depletierenden Induktionstherapie.

Zwei unabhängige, jedoch parallel durchgeführte Studien wurden konzipiert, um diese Hypothese zu überprüfen. Im Arm mit Nicht-Human-Primaten (NHP) erhielten 15 Rhesusaffen MHC-nicht übereinstimmende Nierentransplantate und wurden in drei Gruppen aufgeteilt: eine Kontrollgruppe (rhATG + Belatacept + Sirolimus), eine Gruppe mit Thymusbestrahlung (TI) sowie eine Gruppe mit TI und monatlichen Spender-MSC-Infusionen. Sirolimus wurde nach sechs Monaten, Belatacept nach einem Jahr abgesetzt. Im Humanarm – der ITN062ST TEACH-Studie – erhielten sechs erwachsene Empfänger von Lebendspender-Nierentransplantaten eine Induktion mit Alemtuzumab sowie eine Erhaltungstherapie mit Belatacept und Sirolimus; vier Patienten erhielten 12 monatliche Spender-MSC-Infusionen, und bei entsprechender Eignung war ein geplantes Absetzen der Immunsuppression vorgesehen.

In beiden Studien waren die MSC-Infusionen akut sicher und gut verträglich; es wurden weder Infusionsreaktionen noch eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Keiner der Studien gelang es jedoch, ihr primäres Ziel zu erreichen. Im NHP-Modell zeigte sich kein Überlebensvorteil zwischen den drei Gruppen. Die Kontroll- und TI-Tiere konnten erfolgreich auf eine Belatacept-Monotherapie reduziert werden, erlitten jedoch nach dem vollständigen Absetzen der Immunsuppression eine Abstoßung. Besorgniserregender war, dass zwei der fünf MSC-behandelten NHPs bereits unter Belatacept-Monotherapie – früher und aggressiver als erwartet – eine Abstoßung entwickelten, begleitet von der Bildung donorspezifischer Antikörper (DSA) gegen Spender-MSCs und Spenderlymphozyten. In-vitro-Daten zeigten, dass Spender-MSCs unter Entzündungsbedingungen (IFN-γ- und TNF-α-Stimulation) MHC-Klasse-II-Moleküle sowie das kostimulatorische Molekül CD40 hochregulieren, was einen mechanistischen Erklärungsansatz für die antikörpervermittelte Sensibilisierung liefert.

In der humanen TEACH-Studie konnten zwei der vier MSC-behandelten Patienten die geplante Immunsuppressionsreduktion nicht einleiten, da sie entweder de-novo-DSA entwickelt hatten oder in der Protokollbiopsie Befunde einer Grenzbefund-Abstoßung aufwiesen. Die beiden Patienten, die einen Absetzversuch unternahmen, erlitten jeweils Abstoßungsepisoden, die jedoch durch Behandlung reversibel waren. Kein Patient erreichte den primären Endpunkt der operationellen Toleranz 52 Wochen nach Abschluss der Immunsuppressionsreduktion. Die Studie wurde abgebrochen, bevor die Kohorte mit der höchsten Dosis eingeschlossen werden konnte.

Die Ergebnisse haben bedeutende Implikationen: Spender-MSCs führen – zumindest in der hier angewandten Form (monatliche intravenöse Infusionen ohne Thymusbestrahlung beim Menschen) – weder zu einem Engraftment noch zur Etablierung von Chimärismus und bewirken keine relevante Verschiebung des Immunsystems in Richtung Toleranz. Bei einem Teil der Empfänger können sie die Ergebnisse sogar verschlechtern, indem sie als wiederholte Antigenstimuli wirken und die Bildung donorspezifischer Antikörper fördern. Die Autoren schlagen vor, dass entzündliche Bedingungen im posttransplantären Milieu MSCs von immunsuppressiven Wirkstoffen in immunogene umwandeln können – ein Phänomen, das auch für andere zelltherapeutische Ansätze in der Transplantationsmedizin von Bedeutung ist.