Elamipretide stellt mitochondrielle Energie bei seltener Fettsäurestörung wieder her

Mitochondriales trifunktionales Protein (TFP)-Mangel ist eine seltene erbliche Störung der β-Oxidation langkettiger Fettsäuren (FAO), verursacht durch Mutationen in HADHA (α-Untereinheit, kodiert für ECH- und LCHAD-Aktivitäten) oder HADHB (β-Untereinheit, kodiert für KAT-Aktivität). Trotz Neugeborenenscreening und diätetischen Interventionen wie Triheptanoin entwickeln Patienten weiterhin Hypoglykämie, Rhabdomyolyse, Kardiomyopathie, periphere Neuropathie und Retinopathie. Eine kürzlich entdeckte vierte enzymatische Funktion der HADHA-Untereinheit – die Monolysocardiolipin-Acyltransferase-1 (MLCLAT-1)-Aktivität – katalysiert das Cardiolipin (CL)-Remodeling in der inneren Mitochondrienmembran. Die Autoren hatten zuvor reduzierte CL-Spiegel in Fibroblasten von TFP/LCHAD-defizienten Patienten sowie in einem βTFP-Mausmutantenmodell nachgewiesen, was die Untersuchung von Elamipretid motivierte – einem synthetischen Cardiolipin-bindenden Tetrapeptid mit FDA-Zulassung im beschleunigten Verfahren für das Barth-Syndrom.

Unter Verwendung eines C57BL/6J-Hadhb-m1Ytc-Mausmodells mit einer Missense-Mutation (p.M404K), die den humanen Krankheitsphänotyp rekapituliert, verabreichte das Team Elamipretid über subkutane osmotische Minipumpen (3 μg/g/day für 28 Tage), nachdem Dosisfindungsexperimente bei höheren Dosen Toxizität gezeigt hatten. Zu den funktionellen Endpunkten zählten Laufband-Belastungsausdauer und Kältestresstoleranz nach Fasten. Biochemische Endpunkte umfassten FAO-ETC-Enzymaktivitäten in Leber- und Skelettmuskelmitochondrien, gemessen mittels blau-nativer PAGE (BN-PAGE), In-Gel-Aktivitätsfärbung und Western Blot, sowie Cardiolipin-Quantifizierung durch Massenspektrometrie. Von Patienten stammende Fibroblasten von vier TFP/LCHAD-defizienten Individuen wurden mittels Seahorse XF-Analyse für mitochondriale Bioenergetik sowie Fluoreszenzsonden für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) untersucht.

Die wichtigsten Erkenntnisse zeigten, dass elamipretidbehandelte βTFP-defiziente männliche Mäuse auf dem Laufband signifikant weiter und länger liefen als PBS-Kontrollen, was auf eine verbesserte Belastungskapazität hinweist. Lebermitochondrien behandelter männlicher Mäuse wiesen eine gesteigerte FAO- und ETC-Komplex-Aktivität auf. Die Kältetoleranz nach Fasten war jedoch nicht verbessert, und weibliche Mäuse zeigten weniger ausgeprägte Reaktionen, was auf geschlechtsspezifische Effekte hindeutet. Wichtig ist, dass Cardiolipin-Gehalt und Acylkettenzusammensetzung bei behandelten Tieren unverändert blieben, was darauf hinweist, dass der Wirkmechanismus von Elamipretid in diesem Modell unabhängig von einer CL-Wiederherstellung ist. In Patientenfibroblasten bewirkte Elamipretid einen genotypabhängigen Anstieg der mitochondrialen Sauerstoffverbrauchsrate und ATP-Produktion bei gleichzeitig reduzierten ROS-Spiegeln, wobei Patienten mit unterschiedlichen HADHA/HADHB-Varianten unterschiedlich starke Reaktionen zeigten.

Die Autoren schlagen vor, dass Elamipretid durch physische Stabilisierung der Interaktion zwischen FAO-Enzymkomplexen und ETC-Superkomplexen an der inneren Mitochondrienmembran wirkt – wodurch das Substrat-Channeling und die OXPHOS-Effizienz effektiv verbessert werden, ohne den CL-Gehalt zu verändern. Dieser Mechanismus ist konsistent mit zunehmenden Belegen dafür, dass Elamipretid die Organisation mitochondrialer Superkomplexe in anderen Krankheitskontexten verbessert.

Diese Erkenntnisse positionieren Elamipretid als vielversprechenden therapeutischen Kandidaten für TFP/LCHAD-Mangel, insbesondere für Komplikationen wie periphere Neuropathie und Retinopathie, die durch aktuelle Ernährungsbehandlungen nicht adressiert werden. Die Studie ist jedoch präklinisch, mit kleinen Gruppengrößen, auf ein Geschlecht beschränkten Wirksamkeitssignalen und ohne direkte Beurteilung neuropathischer oder retinaler Endpunkte. Weitere Studien mit größeren Kohorten, längeren Behandlungsdauern und krankheitsrelevanten Endpunkten sind vor einer klinischen Übertragung erforderlich.