EMPRESS-Studie testet Methylenblau zur Senkung der Sterblichkeitsrate bei schwerem septischen Schock

Septischer Schock gehört zu den tödlichsten Krankheitsbildern, die weltweit auf Intensivstationen behandelt werden. Die Sterblichkeit wird maßgeblich durch unkontrollierte Vasodilatation getrieben, die durch Stickstoffmonoxid (NO)-vermittelte Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die daraus resultierende Akkumulation von zyklischem GMP (cGMP) in der glatten Gefäßmuskulatur entsteht. Patienten, die hochdosierte Vasopressoren benötigen, stellen eine besonders schwere Untergruppe dar – charakterisiert durch eine zugrunde liegende Vasoplegie –, bei der die konventionelle Katecholamintherapie mit abnehmendem Nutzen und erheblicher Toxizität einhergeht, darunter Arrhythmien, periphere Ischämie und ein erhöhter myokardialer Sauerstoffbedarf.

Methylenblau (MB) hemmt sGC direkt, indem es an dessen Häm-Eisenzentrum bindet, den NO–sGC–cGMP-Signalweg blockiert und den Gefäßtonus wiederherstellt. Seit seinem ersten Einsatz beim menschlichen septischen Schock im Jahr 1992 haben kleinere Studien und retrospektive Analysen konsistent hämodynamische Verbesserungen sowie einen reduzierten Katecholaminbedarf gezeigt. Eine kürzlich durchgeführte monozentrische RCT demonstrierte eine schnellere Vasopressor-Entwöhnung, eine verbesserte Flüssigkeitsbilanz und eine kürzere Beatmungsdauer, war jedoch für den Nachweis eines Mortalitätseffekts nicht ausreichend gepowert. Retrospektive Daten deuten zudem darauf hin, dass ein kombiniertes Bolus-plus-Erhaltungsdosis-Schema im Vergleich zu jeder einzelnen Strategie mit einem besseren Überleben assoziiert ist. Trotz dieser Signale hat bislang keine ausreichend gepowerte RCT den Einfluss von MB auf die Sterblichkeit speziell in der Population mit septischem Schock und Abhängigkeit von hochdosierten Vasopressoren untersucht.

EMPRESS ist eine investigatorinitiierte, multizentrische, prospektive, parallel-armige, offene RCT mit verblindeter Endpunktbewertung, koordiniert von der Sichuan Academy of Medical Sciences und dem Sichuan Provincial People's Hospital. Die Studie strebt die Einschreibung von 566 erwachsenen Patienten in mehr als 50 Zentren im chinesischen Festland an. Einschlussberechtigt sind Patienten, die die Sepsis-3-Kriterien erfüllen, Noradrenalin-Äquivalenzdosen von mehr als 0,3 μg/kg/min über mindestens 30 Minuten benötigen und innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Vasopressortherapie eingeschlossen werden. Eine umfassende Noradrenalin-Äquivalenzformel berücksichtigt Vasopressin, Terlipressin, Epinephrin, Dopamin, Phenylephrin, Angiotensin II und Metaraminol. Wichtige Ausschlusskriterien umfassen schweres hypoxämisches Atemversagen (PaO₂/FiO₂ <100 mmHg), schwere pulmonale Hypertonie, G6PD-Mangel, kürzliche Einnahme serotonerger Substanzen sowie eine erwartete Überlebensdauer von weniger als 48 Stunden.

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 mittels eines zentralisierten webbasierten Systems randomisiert, stratifiziert nach dem SOFA-Score zu Baseline (>10 vs. ≤10) und Studienzentrum, unter Verwendung einer permutierten Blockrandomisierung. Der MB-Arm erhält eine Ladedosis von 2 mg/kg über 20 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 0,25 mg/kg/h für bis zu 48 Stunden oder 4 Stunden nach Beendigung der Vasopressortherapie. Der Kontrollarm erhält ein gleiches Volumen 5%iger Glukoselösung mit identischen Raten. Der primäre Endpunkt ist die 28-Tage-Gesamtmortalität. Sekundäre Endpunkte umfassen intensivstationsfreie Tage, vasopressorfreie Tage, beatmungsfreie Tage, Krankenhaussterblichkeit sowie die Veränderung des SOFA-Scores. Die Hintergrundversorgung folgt den Empfehlungen der Surviving Sepsis Campaign 2021 sowie den internationalen Leitlinien von 2024–2025, mit standardisierten Schulungen für alle Zentren.

EMPRESS adressiert eine kritische Evidenzlücke. Sollte sich eine frühe MB-Gabe als wirksam erweisen, könnte dies eine rationalebasierte Zusatztherapie für einen der therapieresistentesten Intensivstation-Phänotypen etablieren und potenziell die globalen Leitlinien für das Management des vasopressorrefraktären septischen Schocks neu gestalten.