Enzym CTSL löst fehlerhafte Notch1-Signalgebung aus, die Arterienalterung und Plaquebildung antreibt

Arteriosklerose – die Verhärtung und Verengung von Arterien, die den meisten Herzinfarkten und Schlaganfällen zugrunde liegt – wird zunehmend nicht nur als durch Cholesterin bedingte Erkrankung verstanden, sondern als eine, die durch die Biologie des Alterns selbst angetrieben wird. Zelluläre Seneszenz – ein Zustand, in dem Zellen aufhören sich zu teilen, aber metabolisch aktiv und entzündungsfördernd bleiben – reichert sich in arteriellen Plaques an und gilt als Beschleuniger der Krankheitsprogression. Dennoch sind die spezifischen molekularen Mechanismen, die Alterungsprozesse mit der Plaquebildung verbinden, noch nicht vollständig aufgeklärt.

Forscher der University of Pittsburgh machten es sich zur Aufgabe, den Transkriptionsregulator zu identifizieren, der Cathepsin L (CTSL) – eine lysosomale Protease – mit dem Gen CUX1 und dessen nachgeschaltetem Effektor p16INK4a verbindet, einem bekannten Induktor zellulärer Seneszenz. Funktionelle Analysen genomweiter Assoziationsstudien hatten diese Achse bereits mit Arteriosklerose in Verbindung gebracht, doch das verbindende Molekül war unbekannt.

Das Team entdeckte, dass Notch1 ein direktes Substrat von CTSL ist. Entscheidend dabei ist, dass CTSL Notch1 ohne jegliche Ligandenbindung spalten und aktivieren kann – und damit den normalen Rezeptor-Liganden-Mechanismus vollständig umgeht. Dies setzt die intrazelluläre Domäne von Notch1 (NICD) frei, die im Zellkern einen Komplex mit dem Transkriptionsfaktor RBPJ bildet, um die CUX1-Expression und in der Folge die p16INK4a-abhängige Seneszenz anzutreiben. Humane arteriosklerotische Plaqueproben zeigten erhöhte CTSL- und NICD-Spiegel zusammen mit gesteigerten Seneszenzmarkern, was den Signalweg klinisch bestätigt.

Bei arterioskleroseanfälligen ApoE-Knockout-Mäusen blockierte die endotheliale Deletion von CUX1 die durch fettreiche Ernährung induzierte Seneszenz in den Plaques und ahmte den schützenden Phänotyp nach, der bei Inaktivierung von CTSL oder Notch1/RBPJ beobachtet wird: deutlich abgeschwächte Läsionen, intakte Elastinfasern und reduzierte Makrophageninfiltration.

Diese Erkenntnisse identifizieren einen nicht-kanonischen, ligandenunabhängigen Notch1-Aktivierungsweg als zentralen Treiber vaskulären Alterns und der Arteriosklerose. Die CTSL–Notch1–CUX1–p16INK4a-Achse stellt einen potenziell pharmakologisch angreifbaren Seneszenzpfad dar. Senolytika oder gezielte Inhibitoren der CTSL- oder Notch1-Spaltung könnten eines Tages lipidsenkende Therapien ergänzen, um das kardiovaskuläre Risiko in alternden Bevölkerungen zu senken.