Bewegungsprotein CLCF1 bekämpft altersbedingte Muskel- und Knochenschwäche bei Mäusen

Da das Bewegungsapparat-System mit dem Alter abbaut – Muskeln schwächen sich ab (Sarkopenie) und Knochen werden dünner (Osteoporose) –, sind diese Erkrankungen eng miteinander verknüpft. Bekannt ist, dass Sport beiden Prozessen entgegenwirkt, unter anderem durch Myokine: Signalproteine, die der Muskel bei körperlicher Aktivität ausschüttet. Wie das Altern die myokinsezernierende Kapazität des Muskels beeinträchtigt und welche spezifischen Faktoren die Schutzwirkung von Sport vermitteln, war jedoch bislang kaum verstanden.

Ziel dieser Studie war es, durch Bewegung induzierte Myokine zu identifizieren, die im Alter abnehmen. Die Forschenden re-analysierten Transkriptomik-Daten aus Skelettmuskelbiopsien des Menschen (junge Erwachsene im Alter von 24–25 Jahren vs. ältere Erwachsene im Alter von 78–84 Jahren) unter verschiedenen Trainingsbedingungen und untersuchten dabei 2.933 Gene für sekretierte Proteine. Cardiotrophin-like cytokine factor 1 (CLCF1), ein Mitglied der IL-6-Zytokin-Familie, das über gp130/LIFR/CNTFR-Rezeptoren signalisiert, erwies sich als Spitzenkandidat – hochreguliert durch chronisches Krafttraining bei älteren Erwachsenen, im Ruhezustand jedoch mit zunehmendem Alter vermindert. Mehrere Trainingstudien am Menschen bestätigten, dass Kraft- und hochintensives Intervalltraining den CLCF1-Plasmaspiegel sowohl akut als auch chronisch erhöhten, während die zirkulierenden Werte bei älteren Personen in Ruhe signifikant niedriger waren als bei jungen.

In zellbasierten Modellen erhöhten sowohl AICAR (ein AMPK-Aktivator, der Trainingssignale nachahmt) als auch elektrische Pulsstimulation die CLCF1-Expression in C2C12-Myotuben; intensives Laufbandtraining steigerte die CLCF1-mRNA im Muskel von Nagetieren – was den Skelettmuskel als primäre Quelle bestätigt. Bemerkenswert ist, dass die Verabreichung von rekombinantem CLCF1-Protein an gealterte männliche Mäuse eine beeindruckende Reihe von Vorteilen hervorrief: verbesserte Griffstärke, Laufbandausdauer und Glukosetoleranz sowie eine gesteigerte mitochondriale Biogenese und Funktion im Muskelgewebe – was den Effekten eines Trainingsprogramms entspricht. Mechanistisch aktivierte CLCF1 die JAK/STAT3- und PI3K/AKT/mTOR-Signalwege im Muskel, stimulierte die Proteinsynthese und reduzierte Atrophiemarker.

Auf Seiten des Knochens bewahrte die CLCF1-Gabe an gealterte Mäuse die Knochenmineraldichte und die Mikroarchitektur. Es hemmte die Osteoklastogenese (Knochenresorption) durch Herunterregulierung des RANKL-Signalwegs und förderte gleichzeitig die Osteoblastendifferenzierung sowie Knochenbildungsmarker. Entscheidend ist, dass die sportbedingten Verbesserungen sowohl der Muskelfunktion als auch der Knochenqualität bei trainierenden gealterten Mäusen signifikant aufgehoben wurden, wenn die CLCF1-Aktivität durch einen neutralisierenden Antikörper oder einen Rezeptorantagonismus blockiert wurde – was CLCF1 als nicht-redundanten Vermittler der muskuloskelettalen Vorteile von Sport etabliert.

Diese Erkenntnisse positionieren CLCF1 als vielversprechendes therapeutisches Ziel bei Sarkopenie und Osteoporose, insbesondere für Personen, die nicht ausreichend Sport treiben können. Die Studie wurde jedoch ausschließlich an männlichen Mäusen durchgeführt, die Humandaten sind teilweise explorativ und querschnittlicher Natur, und die Langzeitsicherheit sowie -wirksamkeit einer exogenen CLCF1-Gabe beim Menschen müssen erst noch belegt werden.