Fasten verstärkt die Brustkrebsbehandlung durch einen verborgenen Hormonschalter

Hormonrezeptor-positiver (HR+) Brustkrebs macht etwa 75 % aller Brustkrebsfälle aus, und endokrine Therapien wie Tamoxifen bleiben die tragende Behandlungssäule. Allerdings begrenzt Resistenz – sowohl primäre als auch erworbene – die langfristigen Behandlungsergebnisse. Frühere Tierversuche zeigten, dass periodisches Fasten die Wirksamkeit der endokrinen Therapie verstärkt, doch der biologische Mechanismus war unbekannt, und eine anhaltende Nahrungsrestriktion während mehrjähriger endokriner Behandlungsregime ist für die meisten Patientinnen unpraktikabel.

Um den Mechanismus aufzuklären, xenotransplantierten Forschende humane MCF7-HR+-Brustkrebszellen in athymische Nacktmäuse und verabreichten vier Wochen lang wöchentliche 48-stündige Fastenzyklen in Kombination mit Tamoxifen. Die Tumore wurden anschließend einer umfassenden Multiomik-Analyse unterzogen: Transkriptomik, Proteomik, Immunhistochemie sowie ChIP-seq-Profilierung der aktiven Enhancer/Promoter-Markierung H3K27ac zusammen mit mehreren Transkriptionsfaktoren. Dabei zeigte sich, dass die Kombination aus Fasten und Tamoxifen im Vergleich zu den jeweiligen Einzelinterventionen eine tiefgreifende epigenomische Umprogrammierung auslöste, mit zwei gegensätzlichen Hauptveränderungen: dem Verlust der Enhancer-Aktivität der Aktivatorprotein-1-(AP-1-)Familie (AP-1-Mitglieder FOSL2, JUN, FOSL1, FOS, JUND – bekannte Wachstumsförderer bei Brustkrebs) sowie dem Zugewinn von Steroidhormonrezeptor-Bindungsaktivität, insbesondere der Aktivität des Glukokortikoidrezeptors (GR) und des Progesteronrezeptors (PR).

Die Immunhistochemie bestätigte, dass Fasten – allein oder in Kombination mit Tamoxifen – die nukleäre GR-Lokalisation, ein Kennzeichen der GR-Aktivierung, drastisch erhöhte, ohne dabei die Proteinspiegel oder die Lokalisation von ERα oder PR zu beeinflussen. Experimentelle GR- und PR-ChIP-seq-Analysen validierten deren verstärkte Chromatinbindung an durch Fasten induzierten H3K27ac-Stellen. Genexpressionsanalysen zeigten eine Hochregulation von GR-Zielgenen, und GR-Knockout-Experimente in Mausmodellen dämpften den antitumoralen Effekt der Kombination aus Fasten und Tamoxifen signifikant ab – womit GR als mechanistisch essenziell und nicht lediglich korrelativ etabliert wurde.

Entscheidend demonstrierte das Team, dass die exogene Gabe von GR-Liganden (Kortikosteroide) die tumorsuppressiven und tamoxifenverstärkenden Effekte des Fastens replizieren konnte, ohne eine Nahrungsrestriktion zu erfordern, und eine messbare Tumorregression förderte. In einer klinischen Kohorte von Patientinnen, die eine zyklische fastenimitierende Diät (Fasting-Mimicking Diet, FMD) durchführten, stiegen die Blutkortisolspiegel und die Progesteronwerte signifikant an. Tumorbiopsien nach der FMD zeigten, dass GR-Aktivierungsmarker invers mit Ki-67 und anderen Proliferationsmarkern korrelierten – ein direkter klinischer Beleg für den präklinischen Mechanismus.

Diese Erkenntnisse beleuchten neu, wie Fasten mit der Krebsbiologie interagiert: Anstatt Tumore schlicht durch Nährstoffentzug auszuhungern, orchestriert Fasten eine systemische hormonelle Stressantwort, die das Tumor-Epigenom über GR umgestaltet und einen weit verbreiteten Rezeptor im Kontext des HR+-Brustkrebses in einen Tumorsuppressor verwandelt. Die Ergebnisse eröffnen einen klinisch umsetzbaren Weg – die Bewertung von Kortikosteroiden als Adjuvantien zur standardmäßigen endokrinen Therapie – und bieten potenziell den Nutzen des Fastens für Patientinnen, die eine Nahrungsrestriktion nicht sicher oder praktisch durchführen können.