Der NAD+-Transporter SLC25A51 in Fettzellen treibt metabolisches Altern und Adipositas voran

NAD (Nicotinamidadenindinukleotid) ist eines der am intensivsten erforschten Moleküle in der Langlebigkeitswissenschaft, doch der Großteil der bisherigen Forschung konzentrierte sich auf seine zytoplasmischen Funktionen. Diese Studie richtet den Fokus auf eine entscheidende, bislang wenig untersuchte Frage: Wie gelangt NAD in die Mitochondrien, und was passiert, wenn dieser Prozess im Alter versagt?

Forscher der Keio University und kooperierender japanischer Institutionen untersuchten SLC25A51, einen kürzlich entdeckten mitochondrialen NAD-Transporter, speziell in Adipozyten (Fettzellen). Sie bestätigten zunächst, dass die Expression von SLC25A51 sowohl im menschlichen als auch im Fettgewebe von Mäusen mit dem Alter abnimmt – ein Befund, der den Transporter unmittelbar mit der Biologie des Alterns verknüpft.

Um Kausalität nachzuweisen, entwickelte das Team zwei neuartige Mausmodelle: eines, dem SLC25A51 spezifisch in Fettzellen fehlt (ASKO), und eines mit Überexpression des Transporters (ASLO). ASKO-Mäuse wiesen dramatisch reduzierte mitochondriale NAD-Spiegel im Fettgewebe auf und entwickelten ein ausgeprägtes Cluster metabolischer Probleme – Adipositas, Glukoseintoleranz, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Hepatosteatose – was dem metabolischen Syndrom beim alternden Menschen entspricht. Mechanistisch betrachtet beeinträchtigte der Verlust des Transporters die mitochondriale Atmung, reduzierte die Fettsäureoxidation und supprimierte die Adiponektinsekretion.

ASLO-Mäuse mit erhöhter SLC25A51-Expression waren dagegen vor altersbedingter Adipositas und Insulinresistenz geschützt, was als starker Beleg dafür gilt, dass ein funktionierender mitochondrialer NAD-Transport im Fettgewebe metabolisch protektiv wirkt.

Diese Erkenntnisse haben erhebliche Implikationen für NAD-steigernde Strategien. Aktuelle Interventionen wie NMN und NR erhöhen das zytoplasmische NAD, doch für die mitochondriale Zufuhr könnte ein funktionsfähiger SLC25A51-Transporter erforderlich sein. Wenn der Transporter im Alter herunterreguliert wird, könnten Supplementierungsstrategien das kritischste Kompartiment teilweise umgehen. Zukünftige Therapien, die auf die Expression oder Aktivität von SLC25A51 im Fettgewebe abzielen, könnten einen präziseren Ansatz zur Bekämpfung des metabolischen Alterns darstellen.