Fisetin und Quercetin zeigen echtes Potenzial als natürliche senolytische Verbindungen

Zelluläre Seneszenz – der Zustand, in dem geschädigte Zellen aufhören sich zu teilen, dem Zelltod jedoch widerstehen und pro-inflammatorische Moleküle (SASP) sezernieren – wird heute als zentrales Merkmal des Alterns und als Treiber von Erkrankungen anerkannt, die von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis hin zur Neurodegeneration reichen. Dieser narrative Review aus dem Jahr 2026 von der Universität Maastricht untersucht, ob zwei weit verbreitete pflanzliche Flavonoide, Fisetin und Quercetin, als praktische Senotherapeutika eingesetzt werden können – entweder indem sie seneszente Zellen selektiv eliminieren (Senolytika) oder indem sie deren schädliche Sekretionen abschwächen (Senomorphika).

Die Autoren werteten 18 Tierstudien aus: sechs, die Fisetin allein testeten, und zwölf, die Quercetin überwiegend in Kombination mit dem Kinaseinhibitor Dasatinib (Q+D) testeten. Die meisten Studien verwendeten natürlich gealterte oder prогeroide Mausmodelle (C57BL/6, SAMP10, Ercc1−/Δ), wobei eine bemerkenswerte Schafsstudie eine stärkere translationale Relevanz aufwies. Fisetin (50–100 mg/kg, oral oder intravenös) reduzierte konsistent SA-β-gal+-Zellen sowie die Expression von p16INK4a und p21Cip1 in verschiedenen Geweben. Es supprimierte außerdem wichtige SASP-Faktoren, darunter IL-6, IL-1β, TNF-α und MCP-1, und verbesserte Kennzahlen der körperlichen Funktion wie Griffstärke und Lokomotionsaktivität bei gealterten Mäusen. Die Q+D-Kombination erzielte vergleichbare oder überlegene senolytische Effekte, indem sie seneszente Zellen in Fett-, Leber-, Lungen- und Nierengewebe beseitigte und die mittlere Lebenserwartung in prогeroiden Modellen verlängerte.

In humanen Interventionsstudien ist die Evidenz begrenzter, aber dennoch vielversprechend. Die wegweisende Mayo-Clinic-Studie (MKT-231) stellte fest, dass ein kurzer Q+D-Zyklus die Belastung durch seneszente Zellen im Fettgewebe von Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung reduzierte – gemessen an der Expression von p16INK4a und p21Cip1 – und die körperliche Funktion verbesserte. Eine Pilotstudie mit Fisetin bei älteren Erwachsenen (AFFIRM-LITE) berichtete von Reduktionen mehrerer SASP-assoziierter Plasmaproteine, darunter MMP-3, MMP-12 und CXCL9, obwohl primäre Endpunkte nicht erreicht wurden. Weitere kleine Studien an Patienten mit Gebrechlichkeit, Alzheimer-Risiko und Long-COVID liefern erste Hinweise auf einen Nutzen.

Mechanistisch zielen beide Polyphenole auf überlappende Signalwege ab: Hemmung der anti-apoptotischen Bcl-2-Proteine (die den Zelltod seneszenter Zellen antreiben), Suppression der PI3K/AKT/mTOR-Signalgebung (die die SASP-Aufrechterhaltung reduziert) und Herunterregulierung von NF-κB (die den entzündlichen Output dämpft). Fisetin aktiviert darüber hinaus SIRT1-vermittelte Deacetylierungswege, die mit Langlebigkeit assoziiert sind. Quercetin hemmt zusätzlich Serpine und Ephrin-Signalwege, was sein senolytisches Zielspektrum erweitert.

Der Review hebt wichtige translationale Hürden hervor. Die Bioverfügbarkeit beider Verbindungen ist aufgrund des Darmmikrobiom-Metabolismus gering und stark variabel; liposomale und Nanopartikel-Trägersysteme werden als mögliche Lösungen erforscht. Humane Dosierungsschemata sind nach wie vor nicht standardisiert, und es existiert noch kein validiertes blutbasiertes Biomarker-Panel für Seneszenz zur klinischen Anwendung. Die Autoren befürworten intermittierende „Hit-and-Run"-Dosierungsstrategien, die mit senolytischen Mechanismen vereinbar sind, und fordern größere, ausreichend gepowerte randomisierte kontrollierte Studien mit vorab festgelegten Biomarker-Endpunkten, um Wirksamkeit und Sicherheit in alternden menschlichen Populationen zu bestätigen.