Fisetin bekämpft Atherosklerose durch Umprogrammierung des Cholesterinstoffwechsels

Atherosklerose ist nach wie vor eine der häufigsten Ursachen kardiovaskulärer Sterblichkeit, und ein gestörter Cholesterin-Stoffwechsel ist ihr wichtigster Treiber. Die Identifizierung von Nahrungsverbindungen, die das Cholesterin-Gleichgewicht sicher wiederherstellen können, ist ein zentrales Ziel der Präventivmedizin und der Langlebigkeitsforschung.

Diese Studie untersuchte Fisetin, ein Flavonoid, das in Erdbeeren, Äpfeln und Zwiebeln reichlich vorkommt, in ApoE-defizienten Mäusen unter Hochfettdiät – einem etablierten Modell der Atherosklerose. Die Forscher setzten biochemische Assays, Histopathologie, ungerichtete Lipidomik und RNA-Sequenzierung ein, um die Wirkmechanismen von Fisetin umfassend zu kartieren.

Die Fisetin-Behandlung reduzierte die Lipidablagerungen in der Aortenwurzel und der Leber deutlich und senkte das Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin sowie die Triglyzeride im Serum. Die hepatische Lipidomik zeigte breite Reduktionen pro-atherogener Lipidspezies, darunter Cholesterylester, Phosphatidylcholine und Triglyzeride, begleitet von einem Anstieg des kardioprotektiven Phosphatidylserins. Die RNA-Sequenzierung verwies auf FXR (kodiert durch Nr1h4) und Cytochrom-P450-Enzyme als zentrale Angriffspunkte, was durch molekulares Docking bestätigt wurde.

In der Leber modulierte Fisetin eine Reihe cholesterinregulierender Proteine: Es hemmte HMGCR und PCSK9 (wodurch die Synthese reduziert und das Recycling des LDL-Rezeptors gefördert wurde), steigerte gleichzeitig die Gallensäure-Syntheseenzyme CYP7A1, CYP27A1 und CYP8B1 und aktivierte die ABCG5/G8-Transporter, die Cholesterin in die Galle pumpen. Im Darm stimulierte Fisetin den TICE-Signalweg durch Hochregulation von FXR, ABCG5, ABCG8 und LDLR sowie Herunterregulation von NPC1L1, was die fäkale Ausscheidung neutraler Sterole erhöhte.

Diese Befunde positionieren Fisetin als dual wirkendes cholesterinsenkendes Mittel, das sowohl über die hepatische Gallensäurekonversion als auch über die direkte intestinale Cholesterinelimination wirkt. Obwohl die Ergebnisse präklinischer Natur sind, machen der Mehrweg-Wirkmechanismus und die diätetische Verfügbarkeit von Fisetin es zu einem vielversprechenden Kandidaten für klinische Studien am Menschen, die auf kardiovaskuläre und metabolische Langlebigkeit abzielen.