Fisetin-Nahrungsergänzungsmittel kehren altersbedingten Muskelabbau ebenso effektiv um wie die genetische Eliminierung seneszenter Zellen

Das Altern führt zu einer Ansammlung seneszenter Zellen im Skelettmuskel, die entzündungsfördernde Faktoren ausschütten (den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp, SASP), was zu Muskelschwäche und Gebrechlichkeit beiträgt. Während pharmazeutische Senolytika wie Dasatinib+Quercetin oder ABT-263 vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben, werden sichere und breiter zugängliche Alternativen benötigt. Fisetin, ein in Erdbeeren und anderen Lebensmitteln vorkommendes Flavonoid, hat sich als natürliches Senolytikum in der Diskussion etabliert, doch seine Auswirkungen auf die Skelettmuskelfunktion waren noch nicht direkt untersucht worden.

In diese Studie wurden junge (6–8 Monate) und alte (27–29 Monate) männliche und weibliche C57BL/6-Mäuse in drei parallelen Interventionsgruppen aufgenommen: (1) orales intermittierendes Fisetin (50 mg/kg/Tag), (2) genetische Elimination p16+-seneszenter Zellen mittels Ganciclovir in p16-3MR-transgenen Mäusen und (3) orales intermittierendes ABT-263 (50 mg/kg/Tag). Alle Medikamentenschemata folgten einem intermittierenden Schema von 1 Woche Einnahme, 2 Wochen Pause, 1 Woche Einnahme. Die Gebrechlichkeit wurde anhand eines validierten 31-Punkte-Index quantifiziert und die Griffstärke der Vorderpfoten direkt gemessen. Im Rahmen der Fisetin-Studie wurde eine Bulk-RNA-Sequenzierung des Quadrizepsmuskels durchgeführt, um transkriptomische Veränderungen zu kartieren.

Fisetin reduzierte die Gebrechlichkeitsscores bei alten Mäusen signifikant und verbesserte deren Griffstärke, hatte jedoch bei jungen Mäusen keinen nachweisbaren Effekt – was mit einem Wirkmechanismus vereinbar ist, der eine erhöhte Last seneszenter Zellen voraussetzt. Die RNA-Sequenzierung zeigte, dass Fisetin das Skelettmuskel-Transkriptom bei alten Tieren günstig umgestaltete, insbesondere durch eine verminderte Expression der Seneszenz-assoziierten Gene Cdkn1a (p21) und Ddit4 sowie eine breite Suppression von Zellzyklusarrest- und SASP-assoziierten Signalwegen. Diese molekularen Befunde stimmen mit einer direkten senolytischen oder senomorphischen Wirkung im Muskelgewebe überein.

Der Vergleich der drei Interventionsgruppen zeigte, dass die durch Fisetin erzielten Verbesserungen bei Gebrechlichkeit und Griffstärke statistisch vergleichbar mit jenen durch die gezielte genetische Elimination p16+-Zellen und durch die ABT-263-Behandlung waren. Diese Gleichwertigkeit ist bemerkenswert, da die genetische Elimination einen hochspezifischen Goldstandard-Ansatz darstellt und ABT-263 ein potenter BCL-2/BCL-XL-Inhibitor ist, dem beim Menschen bekannte Myelotoxizitätsrisiken anhaften. Fisetins vergleichbare Wirksamkeit ohne erkennbare Toxizität stärkt seine translationelle Relevanz.

Diese präklinischen Befunde liefern einen Machbarkeitsnachweis dafür, dass eine intermittierende Fisetin-Supplementierung altersbedingte Skelettmuskeldysfunktion durch Reduktion zellulärer Seneszenz substanziell umkehren kann – mit einem Sicherheits- und Zugänglichkeitsprofil, das sich gut für künftige klinische Studien am Menschen eignet.