Fisetin zielt auf NUF2 ab, um das Prostatakrebswachstum über den p38/MAPK-Signalweg zu blockieren

Prostatakrebs zählt nach wie vor zu den häufigsten und tödlichsten Krebserkrankungen bei Männern weltweit, doch die molekularen Mechanismen, die seine Progression antreiben, sind noch nicht vollständig verstanden. Die Identifizierung neuer onkogener Treiber und angreifbarer Zielstrukturen ist entscheidend für die Verbesserung der Patientenergebnisse, insbesondere bei fortgeschrittener oder therapieresistenter Erkrankung.

Diese Studie konzentrierte sich auf NUF2, ein Kinetochor-Komplexprotein, und stellte fest, dass es in Prostatakrebsgewebe im Vergleich zu normalem Gewebe signifikant überexprimiert ist. Eine erhöhte NUF2-Expression korrelierte mit einer schlechteren Patientenüberlebensrate, was es als klinisch relevanten Biomarker auszeichnet. Der Transkriptionsfaktor YY1 wurde als direkter vorgeschalteter Aktivator von NUF2 identifiziert, der an dessen Genpromotor bindet und dessen onkogene nachgeschaltete Effekte verstärkt.

Mechanistisch wurde gezeigt, dass NUF2 die Krebsprogression fördert, indem es die p38-Kinase rekrutiert, deren Phosphorylierung beschleunigt und dadurch die p38/MAPK-Signalkaskade aktiviert – ein gut etablierter Signalweg, der an Zellproliferation, Überleben und Metastasierung beteiligt ist. Die Stummschaltung von NUF2 in Zellkultur- und Tiermodellen hemmte das Tumorwachstum und die metastatische Ausbreitung erheblich, während eine NUF2-Überexpression den gegenteiligen Effekt hatte.

Mithilfe der chemischen Datenbank PubChem identifizierte das Team Fisetin – ein polyphenolisches Flavonoid, das natürlich in Erdbeeren, Äpfeln und Zwiebeln vorkommt – als niedermolekularen Inhibitor von NUF2. Fisetin hemmte die Proliferation von Prostatakrebszellen wirksam, und diese Hemmung wurde durch NUF2-Überexpression aufgehoben, was die Spezifität der Interaktion bestätigt. Dies positioniert Fisetin, das bereits für seine senolytischen und entzündungshemmenden Eigenschaften untersucht wurde, als therapeutischen Kandidatenwirkstoff, der NUF2 als Zielstruktur nutzt.

Obwohl diese Ergebnisse vielversprechend sind, handelt es sich bei der Studie primär um präklinische Forschung. Eine Validierung in klinischen Humanstudien wird unerlässlich sein, bevor Fisetin oder NUF2-zielgerichtete Strategien in die Standardversorgung überführt werden können. Dennoch erweist sich NUF2 als überzeugendes Ziel mit doppeltem Nutzen – sowohl als prognostischer Marker als auch als therapeutische Angriffsfläche beim Prostatakrebs.