Gallenblasenentfernung begünstigt Darmkrebs durch Störung des Darmmikrobioms

Die Cholezystektomie – die operative Entfernung der Gallenblase – ist einer der weltweit häufigsten Eingriffe und gilt allgemein als sicher. Epidemiologische Studien haben jedoch seit Langem auf einen Zusammenhang zwischen Cholezystektomie und erhöhtem kolorektalem Krebsrisiko hingewiesen. Der biologische Mechanismus, der beide verknüpft, war bislang kaum verstanden.

Diese in Nature Communications (2025) veröffentlichte Studie verwendete zwei etablierte Mausmodelle für kolorektalen Krebs (AOM/DSS-Karzinogen-induziert und APC-min/+ transgen) in Kombination mit humanen klinischen Proben, um die mechanistische Kette von der Gallenblasenentfernung bis zur Förderung von Kolontumoren systematisch nachzuverfolgen. Cholezystektomierte Mäuse zeigten in beiden Modellen eine höhere Tumorlast, fortgeschrittenere histologische Befunde (höhere Anteile an Adenokarzinomen und hochgradiger Dysplasie), erhöhte Tumormarker (CEA, CA19-9) sowie eine beeinträchtigte intestinale Barrierefunktion im Vergleich zu schenoperierten Kontrolltieren. Dynamische histologische Analysen bestätigten, dass die Tumorgenese nach Cholezystektomie deutlich früher einsetzte.

Mittels metagenomischer Sequenzierung und gezielter Metabolomik identifizierten die Forschenden wichtige Verschiebungen im Mikrobiom und Metabolitenprofil. Die Cholezystektomie reduzierte Bifidobacterium breve und erhöhte Ruminococcus gnavus – sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen. Diese mikrobiellen Veränderungen führten zu einer gesteigerten Produktion von Ursodesoxycholsäure-Konjugaten – konkret Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) bei Mäusen und Glycoursodeoxycholic acid (GUDCA) beim Menschen. Entscheidend war, dass die antibiotische Depletion der Darmbakterien die durch die Cholezystektomie bedingte Tumorförderung aufhob und damit das Darmmikrobiom als vermittelnden Faktor bestätigte. Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) von Cholezystektomiepatienten oder tumortragenden cholezystektomierten Mäusen auf keimfreie Empfängermäuse reproduzierte die beschleunigte Tumorgenese, ebenso wie Käfig-Kohabitations-Experimente.

RNA-Sequenzierung und Co-Immunopräzipitationsexperimente enthüllten den molekularen Mechanismus: Das veränderte Gallensäureprofil supprimierte die intestinale Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Signalgebung. FXR interagiert normalerweise mit β-Catenin – einem zentralen onkogenen Treiber beim kolorektalen Karzinom – und hemmt dessen Aktivität. Der Verlust der FXR-Aktivität störte diese FXR/β-Catenin-Interaktion und ermöglichte es, dass β-Catenin-gesteuerte proliferative und tumorigene Genprogramme unkontrolliert abliefen. Kolonisierungsexperimente mit einzelnen Bakterienstämmen (B. breve und R. gnavus) sowie die direkte Supplementierung von Gallensäuren bestätigten deren jeweilige tumorsupprimierende bzw. tumorpromovierende Rolle über diesen Signalweg.

Bedeutsam ist, dass die Behandlung mit Obeticholic acid (OCA), einem FDA-zugelassenen FXR-Agonisten, die durch die Cholezystektomie bedingte Verstärkung der kolorektalen Tumorgenese bei Mäusen umkehrte und damit eine klinisch umsetzbare Präventionsstrategie bietet. Die Ergebnisse etablieren die Darmmikrobiota–Gallensäure–FXR-Achse als mechanistische Verbindung zwischen Cholezystektomie und kolorektalem Krebsrisiko und legen nahe, dass eine Überwachung oder Modulation dieser Achse bei Patienten nach Cholezystektomie die Krebsinzidenz bedeutsam senken könnte.