Gentherapie und Neugeborenenscreening revolutionieren die Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie

Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine seltene autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch biallelische Varianten im *ARSA*-Gen verursacht wird. Diese führen zu einer verminderten Arylsulfatase-A-(ASA)-Enzymaktivität und einer toxischen Akkumulation von Sulfatiden im zentralen und peripheren Nervensystem. Die Erkrankung verursacht eine progressive Demyelinisierung und Neurodegeneration, die sich als Verschlechterung der motorischen und kognitiven Funktionen manifestiert. Seltenere Formen entstehen durch Varianten im *PSAP*-Gen (Saposin-B-abhängige MLD) oder *SUMF1*-Varianten (multiple Sulfatase-Defizienz), die wichtige Implikationen für die Behandlungsberechtigung haben.

Dieser narrative Review, verfasst von einem internationalen Konsortium aus Neurologen, Spezialisten für Stoffwechselerkrankungen und Stammzelltransplantationsexperten, fasst einen Jahrzehnte umfassenden Forschungsfortschritt zusammen. Ein wesentlicher konzeptioneller Fortschritt besteht in der Erkenntnis, dass die Art der Erstsymptome – nicht nur das Alter bei Erkrankungsbeginn – den Krankheitsverlauf vorhersagt. Unter 97 Patienten aller Subtypen erlebten jene mit einem überwiegend kognitiven Erscheinungsbild einen signifikant langsameren oder ausbleibenden motorischen Abbau im Vergleich zu Patienten mit kombinierten motorisch-kognitiven Symptomen. Diese Unterscheidung hat direkte Auswirkungen auf den Zeitpunkt der Behandlung und Entscheidungen zur Behandlungsberechtigung.

Auf therapeutischer Seite wurde die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) besser charakterisiert, wobei die Ergebnisse bei präsymptomatischen oder minimal symptomatischen Patienten am stärksten ausgeprägt sind. Transformativer ist die HSC-Gentherapie (HSC-GT), bei der autologe Stammzellen ex vivo mit einem funktionellen *ARSA*-Gen transduziert und anschließend reinfundiert werden; diese hat in der EU, im Vereinigten Königreich und in den USA eine regulatorische Zulassung für die früh einsetzende MLD erhalten. Langzeit-Nachbeobachtungsdaten zeigen, dass HSC-GT die neurologische Funktion stabilisieren oder sogar erhalten kann, wenn sie vor dem Auftreten einer erheblichen Krankheitslast verabreicht wird. Sowohl HSCT als auch HSC-GT verlieren an Wirksamkeit, sobald eine substanzielle Demyelinisierung eingetreten ist, was ein dringendes Zeitfenster für eine präsymptomatische Intervention schafft.

Das Neugeborenen-Screening (NBS) auf MLD weitet sich in mehreren Ländern aus, bringt jedoch neue Herausforderungen mit sich. Die ASA-Pseudodefizienz – die bei 1–2 % der kaukasischen Bevölkerung und bei bis zu 25 % bestimmter Bevölkerungsgruppen vorkommt – kann enzymbasiertes Screening verfälschen, was ein gestuftes Bestätigungsverfahren einschließlich der Messung von Sulfatiden im Urin und einer genetischen Analyse erforderlich macht. Die Frage, welche durch NBS identifizierten Säuglinge eine symptomatische Erkrankung entwickeln werden und wann eine Behandlung einzuleiten ist, bleibt ungelöst – insbesondere bei spät-juvenilen und adulten Genotypen, bei denen der Krankheitsverlauf äußerst variabel ist.

Biomarker für die Krankheitsstadienbestimmung und die Vorhersage des Krankheitsverlaufs sind ein aktives Forschungsfeld; Sulfatidspiegel, MRT-basierte Metriken und neurophysiologische Messungen werden allesamt untersucht. Der Review hebt zudem erhebliche globale Disparitäten beim Zugang zur Therapie hervor – HSC-GT ist mit erheblichen Kosten und infrastrukturellen Anforderungen verbunden, was die Verfügbarkeit in ressourcenärmeren Umgebungen einschränkt. Die Autoren fordern eine weitere internationale Datenweitergabe, harmonisierte NBS-Protokolle sowie Forschung zu Behandlungen der spät einsetzenden MLD, für die derzeit keine zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie existiert.