Ghrelin bekämpft septischen Muskelschwund durch einen Gehirn-Körper-Signalkreislauf

Sepsis ist eine der häufigsten Ursachen für Sterblichkeit auf Intensivstationen, und die dadurch ausgelöste rasche Skelettmuskelatrophie verlängert die Beatmungsabhängigkeit, beeinträchtigt die Rehabilitation und verschlechtert die Überlebenschancen. Trotz ihrer klinischen Bedeutung sind die neuroendokrinen Mechanismen, die diesen Katabolismus antreiben, kaum verstanden, und gezielte Therapien fehlen. Diese Studie untersucht, ob das darmbürtige Hormon Ghrelin – bekannt für die Regulation von Appetit und Energiehaushalt – über einen zentralen hypothalamischen Schaltkreis dem sepsisinduzierten Muskelverlust entgegenwirken kann.

Erwachsene männliche Sprague–Dawley-Ratten wurden einer Zökumligatur und -punktion (CLP) unterzogen, einem Goldstandard-Modell für polymikrobielle Sepsis. Ghrelin wurde entweder subkutan (50 oder 100 µg/kg alle 12 Stunden) oder direkt über eine Kanüle in den dritten Ventrikel (3V) verabreicht. Die hypothalamische JAK2/STAT3-Signalgebung wurde pharmakologisch mit AG490 gehemmt oder mit Colivelin über eine 3V-Injektion aktiviert. Adeno-assoziierte Virusvektoren wurden verwendet, um hypothalamisches AgRP im Nucleus arcuatus beidseits herunterzuregulieren oder überzuexprimieren. Ein Arm mit enteraler Ernährung (EN) verwendete intragastrisches Peptison alle 12 Stunden. Zu den Messgrößen zählten die Expression von Muskelatrophiegenen (MuRF1, MAFbx), die Muskelfiber-Querschnittsfläche (CSA), serumIGF-1, IL-6, 3-Methylhistidin (3-MH), zirkulierendes Ghrelin sowie hypothalamische mRNA von GHSR-1a, AgRP, POMC, CART und IL-1β sowie Phospho-JAK2/STAT3-Proteinspiegel.

Wichtigste Erkenntnisse: Hochdosiertes subkutanes Ghrelin reduzierte die MuRF1- und MAFbx-Expression im Vergleich zu unbehandelten CLP-Ratten um ~37 % bzw. ~47 %, erhöhte die Muskelfiber-CSA um ~22 %, steigerte die hypothalamische GHSR-1a- und AgRP-mRNA, erhöhte das Serum-IGF-1 und unterdrückte die hypothalamische JAK2/STAT3-Aktivierung sowie IL-1β. Eine direkte 3V-Ghrelin-Injektion reproduzierte diese Effekte und bestätigte damit einen zentralen Wirkmechanismus. Die Hemmung der AgRP-Expression zeigte nur einen geringen unabhängigen Effekt auf Atrophiemarker oder die JAK2/STAT3-Aktivität, hob jedoch den schützenden Nutzen von Ghrelin vollständig auf – was darauf hinweist, dass AgRP nachgeschaltet von Ghrelin wirkt. Umgekehrt reduzierte eine alleinige AgRP-Überexpression die Muskelatrophie mäßig, ohne JAK2/STAT3 oder die hypothalamische Entzündung zu verändern. Die Blockade von JAK2/STAT3 mit AG490 bei CLP-Ratten stellte AgRP teilweise wieder her, reduzierte IL-1β und dämpfte den Muskelabbau – ein Effekt, der bei gleichzeitiger AgRP-Herunterre­gulierung verloren ging. Entscheidend ist, dass die Aktivierung von JAK2/STAT3 mit Colivelin bei gesunden Sham-Tieren die hypothalamische Neuropeptid-Dysregulation und den peripheren Muskelabbau reproduzierte, wie sie bei Sepsis beobachtet werden. EN erhöhte das zirkulierende Ghrelin, steigerte das hypothalamische AgRP, reduzierte die Expression von Atrophiegenen und erhöhte die Muskel-CSA – doch all diese Vorteile verschwanden bei Tieren mit AgRP-Knockdown.

Das mechanistische Bild, das sich abzeichnet, ist eine Achse aus hypothalamischer Entzündung → JAK2/STAT3-Aktivierung → AgRP-Suppression → peripherem Muskelkatabolismus. Ghrelin – ob endogen durch EN stimuliert oder exogen verabreicht – bindet an GHSR-1a auf arcuaten AgRP-Neuronen, dämpft die JAK2/STAT3-Signalgebung und stellt die AgRP-Expression wieder her, um den Muskelproteinabbau wahrscheinlich über eine IGF-1-Hochregulierung abzuschwächen.

Diese Arbeit liefert erstmals Belege, die die muskelschützenden Effekte enteraler Ernährung mit einem Ghrelin–hypothalamischen AgRP-Schaltkreis verknüpfen. Sie bietet eine neue mechanistische Grundlage für den frühen Einsatz von EN bei septischen Patienten und identifiziert die zentrale JAK2/STAT3-Hemmung sowie die AgRP-Modulation als potenzielle therapeutische Angriffspunkte.