Ghrelin ist weit mehr als ein Hungerhormon – das zeigt die Wissenschaft

Ghrelin wurde 1999 als 28-Aminosäure-Peptid aus dem Darm entdeckt, das den verwaisten Growth-Hormone-Secretagogue-Rezeptor GHSR1a aktiviert. Seitdem hat sich sein biologischer Wirkungsbereich erheblich erweitert. Dieser umfassende Review aus dem Jahr 2025, verfasst von Forschern der Jagiellonian University, synthetisiert jahrzehntelange molekulare, zelluläre und systemische Forschung, um Ghrelin als pleiotropen Regulator der menschlichen Physiologie neu zu definieren – ein Molekül, das nahezu jedes wichtige Organsystem berührt und mehrere Angriffspunkte für Medikamente bietet.

Auf molekularer Ebene erfordert die Reifung von Ghrelin eine streng regulierte Abfolge: Der 117-Aminosäure-Vorläufer Preproghrelin wird gespalten und anschließend an Serin-3 durch die Ghrelin-O-Acyltransferase (GOAT) O-octanoyliert – das einzige bekannte Enzym mit dieser Substratspezifität. Diese Acylierung ist essenziell für die hochpotente GHSR1a-Bindung, wobei Acyl-Ghrelin EC50-Werte von 2–2,6 nM erreicht. Des-Acyl-Ghrelin (DAG), das etwa 90 % des zirkulierenden Ghrelins ausmacht, weist am GHSR1a einen um drei Größenordnungen schwächeren EC50-Wert auf (1,6–2,4 µM) und entfaltet dennoch bedeutende biologische Aktivität über die ERK1/2- und PI3K/Akt-Signalwege – darunter Kardioprotektion, Unterstützung der Adipogenese, Polarisierung von Makrophagen hin zu M2-Phänotypen sowie Angstmodulation. Mini-Ghrelins, verkürzte Isoformen, die durch Plasmaproteasen (einschließlich aktiviertem Protein C) entstehen, behalten die N-terminale Acylierung bei, wirken jedoch als kompetitive GHSR1a-Antagonisten und blockieren in vivo orexigene Signalgebung, obwohl sie in vitro nur partielle Rezeptorbindung zeigen.

Aktuelle Cryo-EM-Strukturarbeiten an GHSR1a haben eine zweiteilige Ligandenbindungstasche aufgedeckt, die sowohl Peptid- als auch niedermolekulare Liganden aufnehmen kann. Dies liefert eine strukturelle Grundlage für biased Signaling, konstitutive Rezeptoraktivität (GHSR1a ist auch ohne Ligand zu 50 % konstitutiv aktiv) sowie die differentielle Kopplung an Gq-, Gi- und β-Arrestin-Signalwege. Der endogene Antagonist LEAP-2, dessen Spiegel nach der Nahrungsaufnahme und bei Adipositas ansteigen, konkurriert mit Ghrelin am GHSR1a und hat sich als therapeutisches Ziel herauskristallisiert. Synthetische Liganden – Agonisten, Antagonisten, inverse Agonisten –, die diese strukturellen Merkmale ausnutzen, befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien.

Systemisch gehen die Funktionen von Ghrelin weit über die Appetitstimulation und die Wachstumshormonsekretion hinaus. Im Stoffwechsel unterdrückt Ghrelin die Insulinsekretion und fördert die hepatische Glukoseproduktion; die Plasmaspiegel steigen beim Fasten und sinken nach den Mahlzeiten – ein Muster, das bei Adipositas, polyzystischem Ovarialsyndrom und Prader-Willi-Syndrom gestört ist. Im Herz-Kreislauf-System entfaltet Ghrelin vasodilatatorische und kardioprotektive Wirkungen, senkt die Nachlast und schützt Kardiomyozyten vor Apoptose. Im Knochen fördert Ghrelin die Osteoblastenaktivität und hemmt die Osteoklastogenese. In den Nieren reguliert Ghrelin die renale Hämodynamik und zeigt zytoprotektive Effekte. Immunologisch dämpft Ghrelin die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine umfassend und verschiebt Makrophagen in Richtung anti-inflammatorischer M2-Phänotypen, was auf Relevanz bei entzündlichen und Autoimmunerkrankungen hindeutet.

Im zentralen Nervensystem beeinflusst Ghrelin Neuroprotektion, Stressreaktivität, Schlafarchitektur (Plasmaspiegel erreichen ihren Höhepunkt während des Schlafs) und zirkadiane Rhythmen. Es wurde mit Depression, der Pathologie der Alzheimer-Erkrankung und – entscheidend – mit Substanzgebrauchsstörungen in Verbindung gebracht, insbesondere Alkohol- und Opioidabhängigkeit, vermittelt über dopaminerge Signalgebung im ventralen tegmentalen Areal. Zu den hervorgehobenen translationalen Strategien zählen GOAT-Inhibitoren zur Reduktion der Acyl-Ghrelin-Produktion, LEAP-2-basierte GHSR1a-Antagonisierung bei Adipositas sowie biased Agonisten, um selektiv die vorteilhaften Signalarme von Ghrelin zu nutzen und dabei orexigene Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Stabilisierung von Ghrelin im Blut – seine Serum-Halbwertszeit ist aufgrund rascher De-Acylierung sehr kurz – bleibt eine gewaltige pharmakologische Herausforderung.