GLP-1-Agonisten führen das globale Rennen zur Behandlung der Fettlebererkrankung an

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) betrifft etwa ein Viertel der Weltbevölkerung, dennoch existiert keine universell zugelassene First-Line-Pharmakotherapie. Lebensstiländerungen bleiben der Versorgungsstandard, weshalb die rasche Expansion der klinischen Studienlandschaft zu NAFLD sowohl dringend notwendig als auch wissenschaftlich bedeutsam ist. Diese Studie liefert die bisher umfassendste Kartierung der weltweiten NAFLD-Studienaktivität und beleuchtet aufkommende therapeutische Möglichkeiten.

Die Forschenden durchsuchten die Trialtrove-Datenbank mit den Suchbegriffen NAFLD, MAFLD und MASLD und identifizierten dabei 2.242 klinische Studien, die bis Mai 2025 aktiv waren. Erfasste Daten umfassten Studienphase, Status, Sponsorentyp, Wirkstoffnamen, molekulare Zielstrukturen und Wirkmechanismen. Ergänzende Analysen beinhalteten molekulares Docking von Semaglutid an der GLP-1R-Proteinstruktur sowie ein transkriptomisches Profiling der GLP-1R-Expression anhand öffentlicher Datensätze (GSE61260, GSE89632 und E-MEXP-3291).

Die geografische Verteilung der Studien ist stark ungleichmäßig: Die USA führen mit 488 Studien, gefolgt von China mit 384, während alle anderen Länder unter 300 liegen. Afrika, Westasien und Südostasien machen gemeinsam nur einen vernachlässigbaren Anteil an der weltweiten Studienaktivität aus. Phase-IV-Studien stellen mit 34,1 % den größten Anteil aller Studien dar, gefolgt von Phase II (25,0 %), Phase I (23,9 %) und Phase III (10,9 %). Eine Stromliniendiagramm-Visualisierung der Daten von 1998–2024 zeigt ein rasches Gesamtwachstum bei Studienstarts, wobei Phase IV in den letzten Jahren proportional zugenommen hat, während Phase I einen leichten Rückgang verzeichnet. Akademische Einrichtungen sponsern den größten Anteil der Studien, vor der Industrie und staatlichen Stellen.

Unter allen Wirkstoffkategorien waren Naturprodukte in den meisten Studien vertreten (294); nach Ausschluss von Wirkstoffen mit nicht identifizierter pharmakologischer Aktivität rangierten GLP-1R-Agonisten jedoch an erster Stelle mit 183 Studien. GLP-1R war die führende molekulare Zielstruktur, gefolgt von PPARγ, NR1H4 (FXR), SLC5A2 (SGLT-2) und PPARα. Semaglutid war der meistverwendete Wirkstoff in GLP-1RA-Studien, mit Liraglutid an zweiter Stelle. Das molekulare Docking zeigte, dass Semaglutid mit einem Affinitätsscore von −18,5 kcal/mol an GLP-1R bindet, wobei an mehreren Aminosäureresten wichtige hydrophobe Wechselwirkungen identifiziert wurden. Entscheidend ist, dass transkriptomische Daten aus drei unabhängigen NAFLD-Datensätzen konsistent eine signifikante Herunterregulierung der GLP-1R-mRNA in NAFLD-Lebergewebe zeigten, am ausgeprägtesten bei fortgeschrittener NASH – was die mechanistische Rationale für eine GLP-1RA-Intervention untermauert.

Die Ergebnisse unterstreichen sowohl Chancen als auch ungedeckten Bedarf. Während Liraglutid (LEAN-Studie: 39 % vs. 9 % NASH-Auflösung) und Semaglutid (NCT02970942: 59 % vs. 17 % NASH-Auflösung) überzeugende histologische Vorteile zeigen, bleiben die Effekte auf die Fibrose-Regression bescheiden – was einen klaren Bedarf an rationalen Kombinationstherapien aufzeigt. Geografische Ungleichheiten in der Studienverteilung erfordern ebenfalls Aufmerksamkeit, um global repräsentative Daten und einen gerechten Zugang zu neuen Behandlungen zu gewährleisten.