GLP-1-Medikamente reduzieren Fett, aber auch Muskeln – neue Strategien zum Schutz der Magermasse

Eine Revolution in der pharmakologischen Behandlung von Adipositas begann mit der FDA-Zulassung von Semaglutid (2021) und Tirzepatid (2023), die mittlere Gewichtsverluste von 14,9 % bzw. 20,9 % erzielen – und damit weit über alle bisherigen Medikamente hinausgehen. Die duale GLP-1/GIP-Rezeptoragonismus von Tirzepatid ermöglicht es einem höheren Anteil der Patienten, die 20%-Gewichtsverlust-Benchmarks zu erreichen (57 % gegenüber 32 % bei Semaglutid). Diese Medikamente haben zudem ausgeprägte krankheitsmodifizierende Wirkungen: Reduktion des kardiovaskulären Risikos, Verbesserungen bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, Verlangsamung der Progression der chronischen Nierenerkrankung sowie Linderung der obstruktiven Schlafapnoe.

Da Adipositas eine chronische Erkrankung ist, müssen diese Medikamente dauerhaft eingenommen werden. Absetzbarkeitsstudien (STEP 1 Extension, STEP 4, SURMOUNT 4) bestätigen, dass ein Absetzen des Medikaments zu erheblicher Gewichtszunahme und zum Verlust der kardiometabolischen Vorteile führt. Diese Notwendigkeit einer lebenslangen Einnahme bedeutet, dass die Medikamente zunehmend an Erwachsene über 60 Jahre verschrieben werden – einer Bevölkerungsgruppe, die bereits bei stabilem Gewicht einen fortschreitenden Muskel- und Knochenmasseverlust erfährt.

Die Körperzusammensetzungsdaten sind besorgniserregend. DEXA-Teilstudien aus STEP 1 und SURMOUNT 1 zeigen, dass etwa 45 % des unter Semaglutid verlorenen Gewichts Magermasse ausmacht, verglichen mit ~26 % bei Tirzepatid. Der „Quarter FFM Rule"-Referenzwert legt nahe, dass nicht mehr als 25 % des verlorenen Gewichts fettfreie Masse sein sollte, womit Semaglutid diesen Schwellenwert klar überschreitet. Daten aus der Look AHEAD-Studie – die über 5.000 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes (mittleres Ausgangsalter 59 Jahre) über ein Jahrzehnt verfolgte – veranschaulichen das nachgelagerte Risiko: Die Gruppe mit intensiver Lebensstilintervention zeigte ein statistisch signifikant um 39 % erhöhtes Risiko für Gebrechlichkeitsfrakturen (HR=1,39, 95% CI 1,02–1,89) im Vergleich zur Kontrollgruppe, trotz geringer Unterschiede im Gesamtgewicht. Entscheidend ist, dass die Gewichtszunahme in dieser Gruppe Fettmasse, jedoch keine Magermasse wiederherstellte.

Mehrere Strategien werden untersucht, um den Verlust an Magermasse zu minimieren. Neugenerationsmoleküle auf NuSH-Basis, die Glukagonrezeptoragonismus (Survodutid, Retatrutid) oder Amylinrezeptoraktivität integrieren, könnten die Körperzusammensetzung günstig beeinflussen, da Glukagon die Lipolyse fördert und Amylin mit einer besseren Erhaltung der Magermasse in Verbindung gebracht wurde. Erste Daten deuten darauf hin, dass diese Kombinationen das Verhältnis von Fett- zu Magermasseverlust verschieben könnten. Gezielter ist die aufkommende Klasse der Myostatin-Aktivin-Signalweg-Inhibitoren (MAPi). Bimagrumab, ein Anti-ActRII-Antikörper, hat in kleinen Studien bemerkenswerte Ergebnisse gezeigt: In einer Studie mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und Adipositas reduzierte Bimagrumab die Fettmasse über 48 Wochen um ~20 %, während die Magermasse um ~3,6 % zunahm. Eine Kombinationsstudie, in der Bimagrumab mit Semaglutid kombiniert wird, ist im Gange und stellt den direktesten Ansatz dar, um gleichzeitig maximalen Fettverlust zu erzielen und die Muskulatur zu schützen.

Selektive Androgenrezeptormodulatoren (SARMs) werden ebenfalls als theoretisches Instrument erwähnt, doch die Evidenz in diesem Zusammenhang ist nach wie vor gering und die regulatorischen Hürden erheblich. Die Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass das volle krankheitsmodifizierende Potenzial dieser Medikamente – insbesondere bei älteren Patienten – nur dann ausgeschöpft werden kann, wenn sichere Langzeitergebnisse hinsichtlich der Körperzusammensetzung nachgewiesen werden; Strategien zur Erhaltung der Magermasse müssen daher parallel zur gewichtsreduzierenden Pharmakotherapie entwickelt werden.