Glukoserestriktion löst Neurodegeneration in mitochondrial DNA-depletierten Neuronen aus

Mutationen und Depletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA) gelten als bekannte Ursachen für Epilepsie und neurodegenerative Erkrankungen, doch ihre genauen Mechanismen sind bislang nur unvollständig verstanden. Diese Studie schließt diese Lücke, indem sie die ersten Tier- und Neuronenmodelle etabliert, die speziell zur Untersuchung mitochondrialer Epilepsie entwickelt wurden.

Das Forschungsteam nutzte das Herpes-Simplex-Virus-Typ-1-Protein UL12.5, um mtDNA in murinem Hirngewebe zu depletieren, und erzeugte damit einen epileptischen Phänotyp mit abnormalen EEG-Mustern und erhöhter neuronaler Erregbarkeit im Hippocampus. Parallel dazu zeigten in vitro kultivierte mtDNA-depletierte Neuronen (Rho⁻-Neuronen) ebenfalls epilepsieähnliche abnormale elektrische Aktivität, was das Modell systemübergreifend validierte.

Ein zentraler und überraschender Befund ergab sich, als Glukoserestriktion (GR) – eine Strategie, die häufig zur Reduktion von Krampfanfällen eingesetzt wird – auf diese Rho⁻-Neuronen angewendet wurde. Anstatt Neuroprotektion zu vermitteln, induzierte die GR Neurodegeneration. Mechanistisch gesehen führte die mtDNA-Depletion zu verstärkten physischen Kontakten zwischen Mitochondrien und dem endoplasmatischen Retikulum (ER), was unter Glukoserestriktionsbedingungen einen übermäßigen Kalziumtransfer in die Mitochondrien begünstigte. Bemerkenswert ist, dass das mitochondriale Membranpotenzial und die Motilität unverändert blieben, wodurch die Kalziumdysregulation als entscheidender pathologischer Treiber identifiziert werden konnte.

In vivo verursachte durch Fasten induzierte Glukoserestriktion bei UL12.5-Mäusen eine frühe motorische Dysfunktion, eine beschleunigte Epilepsieprogression und eine verstärkte Neurodegeneration. Auffallend war, dass die Behandlung mit dem IP3R-Inhibitor 2-APB die fastinginduzierte Neurodegeneration blockierte, was den ER-zu-Mitochondrien-Kalziumtransferweg als pharmakologisch adressierbares Ziel ausweist.

Diese Erkenntnisse haben bedeutende klinische Implikationen. Kalorische und glukosebezogene Restriktion werden zunehmend als Interventionen bei Epilepsie und neurologischen Erkrankungen untersucht, doch diese Studie legt nahe, dass sie bei Patienten mit mtDNA-Depletion schädlich – potenziell gefährlich – sein könnten. Vor der Anwendung diätetischer Restriktionsprotokolle bei Populationen mit mitochondrialen Erkrankungen könnten Vorsicht und genetisches Screening angezeigt sein.