HDACs als Entdecker neuer Proteinmodifikationen jenseits der Entfernung von Acetylgruppen

Diese bahnbrechende Studie zeigt, dass Histon-Deacetylasen (HDACs) eine Doppelfunktion besitzen, die über ihre bekannte Rolle bei der Genregulation hinausgeht. HDACs sind dafür bekannt, Acetylgruppen von Histonen zu entfernen – doch die Forschenden entdeckten, dass sie auch die Anlagerung von β-Hydroxybutyrat-Modifikationen an Proteine katalysieren können.

Das Forschungsteam untersuchte, wie β-Hydroxybutyrat, ein Ketonkörper, der sich beim Fasten und bei kohlenhydratarmer Ernährung anreichert, an Proteine gebunden wird. Sie stellten fest, dass Klasse-I-HDACs diesen Prozess unerwarteterweise katalysieren und dabei Lysin-β-Hydroxybutyrylierungs-Modifikationen durch eine Kondensationsreaktion zwischen Lysin-Aminogruppen und der Carboxylgruppe von β-Hydroxybutyrat erzeugen.

Mutationsanalysen zeigten, dass dieselben Aminosäuren im aktiven Zentrum, die für die traditionelle Deacetylierung erforderlich sind, auch für diese neu entdeckte Acylierungsaktivität unerlässlich sind. Dies deutet darauf hin, dass HDACs als vielseitige Enzyme evolviert sind, die – abhängig vom Stoffwechselzustand – sowohl Proteinmodifikationen hinzufügen als auch entfernen können.

Die Bedeutung dieser Erkenntnisse geht über β-Hydroxybutyrat hinaus: Die Forschenden demonstrierten, dass dieser Mechanismus mit mehreren kurzkettigen Fettsäuren funktioniert. Dies schafft eine direkte Verbindung zwischen dem Zellstoffwechsel und der Proteinfunktion und könnte erklären, wie Ernährungsumstellungen die Genexpression und das zelluläre Verhalten auf molekularer Ebene beeinflussen.

Diese Entdeckung eröffnet neue Wege zum Verständnis, wie Stoffwechselzustände wie Ketose die Zellfunktion beeinflussen, und könnte therapeutische Ansätze zur gezielten Steuerung der HDAC-Aktivität voranbringen.