Herzenzym PYGM schützt vor Herzinfarkt durch Steigerung von Energie und Autophagie

Herzinfarkte zählen nach wie vor zu den häufigsten Todesursachen weltweit, und die Erhaltung der Herzfunktion nach einem Myokardinfarkt (MI) ist eine kritische klinische Herausforderung. Eine neue, in Circulation veröffentlichte Studie identifiziert PYGM – die muskuläre Glykogenphosphorylase – als ein wichtiges kardioprotektives Enzym, dessen Verlust die Ergebnisse nach einem MI verschlechtert und einen potenziell neuen Therapieansatz eröffnet.

PYGM ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Glykogenolyse, jenes Prozesses, bei dem das in der Muskulatur gespeicherte Glykogen zur Energiegewinnung abgebaut wird. Die Studie ergab, dass sowohl die zirkulierenden PYGM-Spiegel im Blutplasma als auch der PYGM-Gehalt im Herzgewebe bei Patienten mit Myokardinfarkt signifikant reduziert waren und diese Reduktion mit einer eingeschränkten Herzfunktion korrelierte.

Anhand von Mausmodellen demonstrierten die Forscher, dass ein PYGM-Knockout die MI-induzierte Herzfunktionsstörung und Gewebeschädigung erheblich verschlimmerte. Umgekehrt kehrte die Wiederherstellung von PYGM mittels adeno-assoziiertem Virus (AAV)-vermitteltem Gentransfer diese schädlichen Effekte deutlich um. Mechanistisch verbesserte PYGM die kardiale Energiehomöostase durch Stimulation der Glykolyse und des Pentosephosphatwegs, was zugleich den oxidativen Stress – einen wesentlichen Treiber des Herzzelltods nach MI – reduzierte.

Ein zweiter, gleichermaßen bedeutsamer Mechanismus betraf die Autophagie – den zellulären Reinigungsprozess, der beschädigte Proteine und Organellen beseitigt. Es wurde festgestellt, dass PYGM den beeinträchtigten autophagischen Fluss in MI-betroffenen Herzen wiederherstellt, indem es Thrombospondin-1 (Thbs1) supprimiert, ein Protein, das diesen Prozess blockiert. Wenn die Autophagie pharmakologisch oder genetisch gehemmt wurde, waren die schützenden Wirkungen von PYGM aufgehoben. Der herzspezifische Knockdown von Thbs1 in PYGM-defizienten Mäusen rettete ebenfalls die Herzfunktion und bestätigte damit die zentrale Rolle dieses Signalwegs.

Diese Erkenntnisse positionieren PYGM als kardioprotektiven Faktor mit doppeltem Wirkmechanismus, der sowohl den Energiestoffwechsel als auch die zelluläre Qualitätskontrolle aufrecht erhält. Klinisch könnte die Wiederherstellung der PYGM-Aktivität – sei es durch Gentherapie, niedermolekulare Substanzen oder Lebensstilinterventionen – eine neuartige Strategie darstellen, um Herzschäden nach einem MI zu begrenzen. Die Studie ist durch ihren präklinischen Charakter limitiert und dadurch, dass vollständige mechanistische Details nur im Abstract verfügbar sind.