Heparin plus Insulin nicht besser als Insulin allein bei Pankreatitis durch erhöhte Triglyceride

Hypertriglyzeridämische akute Pankreatitis (HTG-AP) ist eine ernste und zunehmend häufige Erkrankung, insbesondere in China, wo erhöhte Triglyzeridwerte mittlerweile für mehr als 25 % der akuten Pankreatitisfälle verantwortlich sind. Im Vergleich zur Gallenstein- oder alkoholbedingten Pankreatitis geht HTG-AP tendenziell mit einer schwereren systemischen Entzündung, höheren Raten anhaltender Organdysfunktion, mehr lokalen Komplikationen und einer höheren Sterblichkeit einher. Obwohl es klinisch dringend geboten ist, die Triglyzeridwerte rasch zu senken, fehlten bislang hochwertige Belege, die die Wahl zwischen Insulin, Heparin, deren Kombination oder der Blutreinigung hätten leiten können. Sowohl Insulin als auch Heparin aktivieren die Lipoproteinlipase, um den Triglyzeridabbau zu beschleunigen, und ihre Kombination wurde empirisch weit verbreitet eingesetzt – jedoch ohne belastbare Studiendaten.

Dieser multizentrische, offene, parallel-gruppierte, überlegenheitsgeprüfte randomisierte klinische Trial schloss zwischen September 2019 und April 2023 an 13 Tertiärkrankenhäusern in China 533 Erwachsene im Alter von 18 bis 85 Jahren ein. Einschlusskriterien waren eine bestätigte akute Pankreatitis, ein Ausgangs-Serum-Triglyzeridwert zwischen 1000 und 3550 mg/dL sowie ein Symptombeginn innerhalb von 48 Stunden vor Einschluss. Die Teilnehmer wurden randomisiert subkutanem LMWH (4000 IU alle 12 Stunden über 3 Tage) plus Insulin (n=264) oder Insulin allein (n=269) zugeteilt. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt war neu aufgetretenes Organversagen und/oder Gesamtmortalität innerhalb von 30 Tagen. Die Studie war als Überlegenheitsstudie konzipiert.

Der primäre Endpunkt trat bei 66 Patienten (25,0 %) in der LMWH-plus-Insulin-Gruppe gegenüber 76 Patienten (28,3 %) in der Insulin-allein-Gruppe auf (relatives Risiko 0,89; 95 % KI, 0,67–1,17; P=,40) und verfehlt damit den Nachweis der Überlegenheit. Beide Gruppen erreichten das Triglyzerid-Ziel von weniger als 500 mg/dL mit einem medianen Zeitraum von 2 Tagen (P=,94), was auf eine gleichwertige Geschwindigkeit der Lipidsenkung hinweist. Auch die Sicherheitsergebnisse waren vergleichbar: Neu aufgetretene Blutungsereignisse (RR 0,61; 95 % KI, 0,15–2,53; P=,73), Triglyzerid-Rebound (RR 0,53; 95 % KI, 0,28–1,01; P=,05) und arzneimittelbezogene unerwünschte Ereignisse (RR 0,79; 95 % KI, 0,30–2,10; P=,64) unterschieden sich zwischen den Behandlungsarmen nicht signifikant.

Die Ergebnisse haben wichtige klinische und pharmakologische Implikationen. Da Insulin allein eine gleichwertige Triglyzeridsenkung ebenso rasch erreicht wie die Kombination, scheint die zusätzliche Aktivierung der Lipoproteinlipase durch LMWH in diesem klinischen Kontext redundant zu sein. Das Ausbleiben eines Nutzens hinsichtlich Organversagen und Sterblichkeit legt nahe, dass die durch Insulin allein erzielte Geschwindigkeit der Triglyzeridsenkung bereits ausreichend ist und dass der verbleibende Schweregrad der Erkrankung möglicherweise durch Mechanismen jenseits der zirkulierenden Triglyzeridspiegel bedingt ist – wie etwa freie Fettsäuretoxizität, Entzündungskaskaden oder mikrovaskuläre Schäden –, die keines der beiden Medikamente direkt adressiert.

Einige Vorbehalte relativieren diese Schlussfolgerungen. Der Trial war offen, was Performance- oder Bewertungsbias begünstigen kann. Die Studienpopulation war überwiegend jünger (medianes Alter 39 Jahre), männlich (76 %) und chinesischer Herkunft, was die Übertragbarkeit auf ältere oder ethnisch vielfältigere Bevölkerungsgruppen einschränkt. Der obere Triglyzerid-Grenzwert von 3550 mg/dL schloss die extremsten Fälle aus, und das Fehlen eines placebokontrollierten Insulin-allein-Arms bedeutet, dass die absoluten Effekte von Insulin selbst auf die Ergebnisse ungeprüft bleiben. Dennoch ist dies der bislang größte und methodisch rigoroseste RCT bei HTG-AP und liefert starke Belege gegen die routinemäßige Zugabe von LMWH zu Insulin bei dieser Erkrankung.