Phosphatreiche Ernährung verursacht Bluthochdruck durch Eingriff in die Wachstumsfaktorsignalwege des Gehirns

Anorganisches Phosphat ist in verarbeiteten Lebensmitteln als Konservierungs- und Geschmacksverstärkungsmittel allgegenwärtig und treibt die durchschnittliche Nahrungsaufnahme weit über die empfohlenen Tagesmengen hinaus. Während hohe Phosphatwerte bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung seit Langem als kardiovaskulär schädlich bekannt sind, waren die zugrundeliegenden Mechanismen in der Allgemeinbevölkerung bislang kaum verstanden. Diese in Circulation veröffentlichte Studie deckt einen bisher unbekannten, gehirnzentrierten Signalweg auf, der übermäßigen Phosphatkonsum mit Bluthochdruck und einer Dysregulation des sympathischen Nervensystems verbindet.

Mithilfe männlicher Sprague-Dawley-Ratten, die 12 Wochen lang entweder eine normale Phosphatdiät (NP, 0,6 %) oder eine phosphatreiche Diät (HP, 1,2 %) erhielten, zeigten die Forscher, dass HP-Tiere einen erhöhten mittleren arteriellen Druck sowie einen überschießenden Übungspresorreflex (EPR) – die kardiovaskuläre Reaktion auf kontrahierende Skelettmuskulatur – entwickelten. Die HP-Diät erhöhte den FGF23-Serumspiegel signifikant (15,3 vs. 8,9 pM) und, entscheidend, das FGF23 im Liquor cerebrospinalis (8,3 vs. 7,2 pM), wobei eine signifikante positive Korrelation zwischen beiden bestand. Das FGF23-Protein war im Hirnstamm und im Großhirnkortex der HP-Tiere erhöht, nicht jedoch im Hippocampus.

Um zu belegen, dass zirkulierendes FGF23 physisch in das Gehirn eintreten kann, wurde infrarot-markiertes FGF23 intravenös injiziert und mittels Fluoreszenzmikroskopie verfolgt. Es erschien im Plexus choroideus, in der Medulla oblongata, im Nucleus tractus solitarius (NTS), in der rostralen ventrolateralen Medulla (RVLM) und in der kaudalen ventrolateralen Medulla (CVLM) – allesamt wichtige autonome kardiovaskuläre Kontrollzentren – selbst bei Dosen, die 100-fach niedriger lagen als die übliche Tracerdosis. Ein Kontrollprotein ähnlichen Molekulargewichts (Osteopontin) erschien in diesen Regionen nicht, was eine unspezifische Leckage ausschließt.

Die intrazerebroventrikul­äre (ICV) Injektion von PD173074, einem pan-FGFR1–4-Inhibitor, dämpfte die überschießende renale sympathische Nervenaktivität (RSNA) und die MAP-Reaktion auf Muskelkontraktionen bei HP-Ratten deutlich ab (ΔRSNA reduziert von 84 ± 53 % auf 32 ± 25 %; ΔMAP von 35 ± 14 auf 9 ± 7 mmHg), ohne NP-Tiere zu beeinflussen. Bemerkenswert ist, dass die periphere intravenöse Injektion desselben Inhibitors keinerlei Wirkung zeigte, was bestätigt, dass der Effekt zentraler Natur ist. Die ICV-Verabreichung von BLU9931, einem relativ selektiven FGFR4-Inhibitor, replizierte diese Ergebnisse ausschließlich bei HP-Ratten. AZD4547 (FGFR1–3-Inhibitor) und ein C-terminales FGF23-Peptid, das die α-Klotho-abhängige Signalübertragung blockiert, hatten hingegen in keiner Gruppe einen signifikanten Effekt, was spezifisch auf FGFR4 – der unabhängig von α-Klotho signalisiert – als entscheidenden Mediator hindeutet.

Diese Ergebnisse etablieren ein neuartiges pathophysiologisches Paradigma: Phosphatüberladung durch die Ernährung → erhöhtes zirkulierendes FGF23 → Übertritt von FGF23 über die Blut-Hirn-Schranke → Aktivierung von FGFR4 im Hirnstamm → sympathische Überaktivierung und Bluthochdruck. Dieser Signalweg ist von der klassischen peripheren FGF23/α-Klotho-Signalübertragung in Niere und Herz getrennt und stellt einen eigenständigen zentralen Mechanismus phosphatinduzierter kardiovaskulärer Schädigung dar.