Wie alternde Makrophagen die Plaquebildung vorantreiben – und neue Wege, sie aufzuhalten

Atherosklerose ist nach wie vor die weltweit häufigste Todesursache, und ein genaues Verständnis dafür, warum sich arterielle Plaques bilden, instabil werden und rupturieren, ist entscheidend für ihre Bekämpfung. Eine wachsende Zahl von Belegen weist auf Makrophagen – die Immunzellen, die Arterienwände patrouillieren – als zentrale Akteure hin. Wenn Makrophagen oxidierte Lipide anreichern und chronischem Stress ausgesetzt sind, setzen zwei miteinander verbundene Prozesse ein: zelluläre Seneszenz und programmierter Zelltod (PCD).

Dieser umfassende Review von Forschenden der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine untersucht, wie Makrophagenseneszenz und mehrere PCD-Signalwege zusammenwirken, um die atherosklerotische Erkrankung zu beschleunigen. Seneszente Makrophagen sind durch irreversiblen Zellzyklusarrest, mitochondriale Dysfunktion und die Ausschüttung eines pro-inflammatorischen Cocktails gekennzeichnet, der als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt ist. SASP-Signale verstärken die lokale Entzündung und beeinträchtigen entscheidend die Efferozytose – den Prozess, durch den abgestorbene Zellen aus Plaques beseitigt werden –, was zur Expansion des nekrotischen Kerns und zur Plaqueinstabilität führt.

Gleichzeitig spielen PCD-Signalwege – darunter Apoptose, Nekroptose, Pyroptose, Ferroptose und Autophagie – jeweils kontextabhängige Rollen. Insbesondere dysregulierte Nekroptose und Pyroptose nähren den nekrotischen Kern und erhalten entzündliche Kaskaden aufrecht. Der Review identifiziert gemeinsame molekulare Regulatoren – NF-κB, mTOR und p53 –, die sowohl Seneszenz als auch PCD steuern und damit potenzielle Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen darstellen.

Auf therapeutischer Seite beleuchten die Autoren eine vielversprechende Reihe aufkommender Strategien: senolytische Wirkstoffe, die seneszente Zellen selektiv eliminieren, NLRP3-Inflammasom-Inhibitoren, die die pyroptosegetriebene Entzündung dämpfen, Ferroptose-Suppressoren und Autophagie-Verstärker. Pharmakologische Wirkstoffe wie Quercetin und Melatonin werden als zugängliche Verbindungen hervorgehoben, die diese Signalwege modulieren könnten.

Zu den Einschränkungen zählen die weitgehend präklinische Natur der Evidenzbasis sowie die mechanistische Komplexität, mehrere überlappende Signalwege gleichzeitig zu adressieren. Die Übertragung in klinische Studien am Menschen bleibt ein wesentlicher nächster Schritt.