Wie Krebserkrankungen das Immunsystem austricksen – und die Therapien, die dagegen ankämpfen

**Warum das wichtig ist** Immune Evasion ist der zentrale Grund dafür, dass die meisten Krebserkrankungen schwer zu behandeln sind und warum selbst vielversprechende Immuntherapien bei vielen Patienten versagen. Das vollständige Spektrum der Evasionsstrategien zu verstehen, ist eine Voraussetzung für die Entwicklung von Therapien, die eine Anti-Tumor-Immunität dauerhaft wiederherstellen können.

**Was untersucht wurde** Dies ist ein umfassendes narratives Review, das im Juli 2025 in *Signal Transduction and Targeted Therapy* von Tufail, Jiang und Li vom Xiangya Hospital der Central South University veröffentlicht wurde. Die Autoren synthetisierten die aktuelle Literatur zu vier miteinander verknüpften Evasionsbereichen: tumorinduzierte Immunsuppression, Regulierung von Immun-Checkpoints, Modulation des Tumormikromilieus (TME) sowie Defekte der Antigenpräsentation – ergänzt durch eine Analyse wichtiger Signalwege und aufkommender Therapiestrategien.

**Wichtigste Erkenntnisse zu Mechanismen** Tumoren sezernieren immunsuppressive Zytokine – TGF-β, IL-10 und VEGF –, die gemeinsam die Aktivität von T-Zellen und NK-Zellen abschwächen, die Reifung dendritischer Zellen blockieren und regulatorische T-Zellen (Tregs) expandieren. MDSCs supprimieren die Immunität zusätzlich, indem sie Arginin abbauen und reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies produzieren. Metabolisches Umprogrammieren ist ein besonders unterschätzter Treiber: Aerobe Glykolyse überflutet das TME mit Laktat, senkt den pH-Wert auf Niveaus, die die T-Zell-Signalübertragung direkt beeinträchtigen (Reduktion der zytotoxischen Aktivität um bis zu 50 %), Makrophagen in den immunsuppressiven M2-Phänotyp umpolarisieren und die Priming-Funktion dendritischer Zellen hemmen. Ammoniak, der durch Glutaminolyse in proliferierenden T-Zellen entsteht, verursacht lysosomale Alkalisierung und mitochondriale Schäden und löst damit eine neuartige Form des T-Zell-Tods aus. Im Bereich der Checkpoints bleiben PD-1/PD-L1 und CTLA-4 die dominierenden Signalwege, doch LAG-3, TIM-3 und TIGIT etablieren sich als ko-inhibitorische Rezeptoren, die T-Zell-Erschöpfung und Resistenz gegenüber einer Checkpoint-Blockade mit einem einzelnen Wirkstoff antreiben. Duale oder triple Checkpoint-Inhibition – einschließlich bispezifischer Moleküle wie tebotelimab (PD-1×LAG-3) – zeigt erste vielversprechende klinische Ergebnisse.

**Therapeutische Implikationen** Das Review betont, dass keine einzelne Intervention ausreicht. Kombinationsstrategien, die auf metabolische Azidifizierung abzielen (z. B. Bikarbonat-Supplementierung, Hemmung der Carboanhydrase IX, Protonenpumpenhemmer) in Verbindung mit Checkpoint-Blockade, stellten in präklinischen Modellen die Infiltration von Immunzellen wieder her und verbesserten das Überleben. Bispezifische Antikörper, onkolytische Viren und nanotechnologiebasierte Verabreichungssysteme stellen die nächste Generation dar und ermöglichen potenziell die gleichzeitige Aktivierung mehrerer Angriffspunkte. Multi-Omics-Profiling einzelner Tumoren wird als entscheidend hervorgehoben, um Patienten dem geeigneten Kombinationsregime zuzuordnen.

**Einschränkungen** Da es sich um ein Review handelt, werden keine neuen experimentellen Daten generiert; die Schlussfolgerungen hängen von der Qualität und Breite der zitierten Studien ab. Viele vielversprechende Befunde (Bikarbonat-Supplementierung, ammoniakbedingter T-Zell-Tod, neuartige Checkpoint-Kombinationen) befinden sich noch in präklinischen oder frühen klinischen Phasen, und die Zeitrahmen für die klinische Translation sind ungewiss.