Wie chronische Entzündung das Herz altern lässt – und was dagegen hilft

Herz-Kreislauf-Erkrankungen bleiben die häufigste Todesursache bei Erwachsenen über 65 Jahren in den Vereinigten Staaten und sind für über 2 Millionen Todesfälle jährlich in dieser Altersgruppe verantwortlich. Diese wegweisende Übersichtsarbeit von Spray, Richardson, Tual-Chalot, Spyridopoulos und Kollegen, veröffentlicht in Cell Reports Medicine, synthetisiert das sich rasch entwickelnde Forschungsfeld des kardiovaskulären Inflammaging – die Konvergenz chronischer niedriggradiger Entzündung und biologischen Alterns, die Herz- und Gefäßerkrankungen beschleunigt. Das Konzept wurde erstmals von Franceschi im Jahr 2000 mithilfe der Netzwerktheorie formuliert; diese Übersichtsarbeit baut in mechanistischer und klinischer Tiefe wesentlich auf diesem Fundament auf.

Der erste zentrale untersuchte Mechanismus ist die zelluläre Seneszenz und der seneszenzassoziierte sekretorische Phänotyp (SASP). Seneszente Zellen – die sich mit zunehmendem Alter aufgrund einer beeinträchtigten Immunabräumung ansammeln – hochregulieren antiapoptotische Proteine wie BCL-2 und BCL-xL über PI3K/Akt-Signalwege und werden dadurch resistent gegen den normalen Zelltod. Ihre SASP-Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, Chemokine und Proteasen gestaltet Gewebemikroumgebungen chronisch um. Die Übersichtsarbeit hebt besonders hervor, dass selbst postmitotische Kardiomyozyten unabhängig von replikativer Erschöpfung einen seneszenzähnlichen Zustand annehmen können, der durch mitochondriale Dysfunktion und SASP-Signalübertragung – anstatt durch den Verlust der Teilungsfähigkeit – zur myokardialen Dysfunktion beiträgt.

Die Alterung des Immunsystems bildet eine zweite tragende Säule. Hämatopoetische Stammzellen verschieben sich mit zunehmendem Alter in Richtung myeloischer Differenzierung und produzieren ein erhöhtes Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), das bei älteren Personen beobachtet wird, mit Gebrechlichkeitsmarkern wie verminderter Griffstärke korreliert und die kardiovaskuläre Mortalität vorhersagt. Im Myokard werden embryonal abgeleitete CCR2−-Makrophagen – die Reparatur und Auflösung unterstützen – zunehmend durch proinflammatorische monozytenabgeleitete CCR2+-Makrophagen ersetzt. Die Thymusatrophie reduziert gleichzeitig die Produktion naiver T-Zellen, schränkt die T-Zell-Rezeptordiversität ein und ermöglicht die Ansammlung dysfunktionaler Gedächtnis-CD8+-T-Zellen. Ein wegweisendes Experiment zeigte, dass die Depletion von CD8+-T-Zellen die Atherosklerose bei Mäusen reduzierte; diese wurde nur durch den adoptiven Transfer von T-Zellen alter – nicht junger – Spender wiederhergestellt, was das T-Zell-Altern direkt in der Pathogenese von Gefäßerkrankungen verortet.

Mitochondriale Dysfunktion stellt einen dritten, eng verbundenen Mechanismus dar. Alternde Mitochondrien produzieren überschüssige reaktive Sauerstoffspezies, schädigen ihre eigene DNA und RNA und setzen diese Nukleinsäuren als schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) ins Zytosol frei, wodurch eine sterile angeborene Immunaktivierung ausgelöst wird. Die Peroxidation des mitochondrialen Lipids Cardiolipin bewirkt dessen Translokation zur äußeren mitochondrialen Membran, wo es das NLRP3-Inflammasom direkt aktiviert und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine antreibt. Eine beeinträchtigte Mitophagie perpetuiert diesen Kreislauf. Zu den in der Übersichtsarbeit besprochenen potenziellen mitochondrial zielgerichteten Therapien zählen der Telomerase-Aktivator TA-65, Metformin, Koffein und Linolsäure – alle mit präklinischem oder frühem klinischem Versprechen im post-MI-Setting.

Epigenetische Veränderungen und Darmdysbiose vervollständigen das mechanistische Bild. Das Altern induziert eine globale DNA-Hypomethylierung neben einer lokalisierten Hypermethylierung atheroprotektiver Genpromotoren, die vaskuläre Entzündung antreibt. Atherosklerotische Läsionen zeigen globale Hypomethylierung, und TET2-Mutationen – somatische Mutationen, die sich mit zunehmendem Alter in hämatopoetischen Zellen ansammeln – verstärken die IL-1β-Signalübertragung und das kardiovaskuläre Risiko; dabei erscheint Canakinumab besonders vorteilhaft bei Trägern von TET2-Mutationen. Das Darmmikrobiom moduliert durch die Produktion kurzkettiger Fettsäuren, TMAO, sekundärer Gallensäuren und anderer Metaboliten die systemische Entzündung und das kardiovaskuläre Risiko; eine Dysbiose im Alter reduziert vorteilhafte Lactobacillus- und Bifidobacterium-Spezies, während proinflammatorische Taxa zunehmen. Im therapeutischen Bereich bespricht die Übersichtsarbeit Colchicin (inzwischen leitlinienempfohlen nach MI), IL-6-Signalweginhibitoren (Ziltivekimab in der RESCUE-Studie), Senolytika wie Dasatinib plus Quercetin sowie NAD+-Vorläufer, die auf die mitochondriale Funktion abzielen – und liefert damit eine umfassende Übersicht der therapeutischen Landschaft.