Inclisiran senkt LDL bei Jugendlichen mit tödlicher erblicher Cholesterinstörung um 33 %

Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) ist eine seltene, aber lebensbedrohliche erbliche Erkrankung, die ab der Geburt zu stark erhöhtem LDL-Cholesterin und in Kindheit und jungem Erwachsenenalter zu beschleunigter atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung führt. Die geschätzte Prävalenz von etwa 1 zu 300.000 weltweit geht mit einer häufigen Unterversorgung pädiatrischer Patienten einher; die meisten Betroffenen erreichen die leitlinienempfohlenen LDL-C-Zielwerte trotz mehrerer lipidsenkender Therapien nie. Neue Behandlungsoptionen für junge Patienten werden dringend benötigt.

ORION-13 ist eine zweiteilige Phase-3-Multizenterstudie, die an 9 Zentren in 8 Ländern durchgeführt wurde und speziell dazu konzipiert war, diese Lücke zu schließen. Der doppelblinde, placebokontrollierte erste Studienabschnitt über ein Jahr schloss 13 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) mit genetisch bestätigter HoFH ein; Patienten mit dem schwersten LDLR-null/null-Genotyp wurden aufgrund ihrer nahezu fehlenden residualen LDL-Rezeptor-Aktivität ausgeschlossen. Alle Patienten hatten trotz maximal tolerierter Statintherapie LDL-C-Werte über 130 mg/dL. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2:1 zur subkutanen Injektion von inclisiran sodium 300 mg oder Placebo an den Tagen 1, 90 und 270. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert war mit 272 mg/dL sehr hoch.

Der primäre Endpunkt – die placebobereinigte mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C vom Ausgangswert bis Tag 330 – betrug −33,3 % (95%-KI: −59,2 % bis −7,3 %). Sechs von 9 mit Inclisiran behandelten Patienten (66,7 %) erzielten eine LDL-C-Reduktion von mehr als 15 % gegenüber 1 von 4 Placebo-Patienten (25 %), und 5 von 9 (55,6 %) erreichten eine Reduktion von mehr als 20 % gegenüber keinem in der Placebogruppe. Die PCSK9-Spiegel sanken placeboadjustiert um 60,2 %, was die Zielbindung bestätigt. Bedeutsame Reduktionen wurden auch bei Apolipoprotein B (−23,0 %), Nicht-HDL-Cholesterin (−32,7 %) und Gesamtcholesterin (−27,8 %) beobachtet. Die Ansprechraten waren heterogen und korrelierten mit dem Genotyp: Patienten mit zumindest einer gewissen residualen LDLR-Aktivität sprachen besser an als jene, die sich einem Null-Status näherten.

Die Sicherheitsdaten waren durchweg reassurierend. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, keine therapiebedingten Studienabbrüche und keine Todesfälle auf. Injektionsstellenreaktionen waren mild und vorübergehend. Für eine pädiatrische Population besonders relevant: Wachstumsparameter, die mittels Tanner-Stadien beurteilte Pubertätsentwicklung sowie Hormonspiegel (einschließlich LH, FSH, Cortisol, Estradiol/Testosteron) zeigten keinerlei arzneimittelbezogene Auffälligkeiten. Es wurden keine Antikörper gegen das Prüfpräparat nachgewiesen.

Die wesentlichen Einschränkungen der Studie sind die sehr kleine Stichprobengröße (n=13), bedingt durch die Seltenheit der Erkrankung, sowie das Fehlen formaler statistischer Power-Berechnungen. Der Wirkmechanismus von Inclisiran – die Hochregulierung des LDLR – setzt zumindest eine gewisse residuale LDLR-Aktivität voraus, was die Anwendbarkeit bei Patienten mit dem schwersten null/null-Genotyp einschränkt. Das längerfristige Follow-up aus Teil 2 (der offenen Verlängerungsphase) wird wichtig sein, um die Dauerhaftigkeit der Wirkung und die anhaltende Sicherheit zu bestätigen. Dennoch sind diese Ergebnisse konsistent mit dem etablierten Wirksamkeitsprofil von Inclisiran bei Erwachsenen und liefern bedeutsame frühe Evidenz für seinen Einsatz bei Jugendlichen mit HoFH, die eine minimale residuale LDLR-Aktivität aufweisen.