Ketokörper β-Hydroxybutyrat ahmt Sport nach, um die alternde Leber zu schützen

**Warum das wichtig ist** Die Leberalterung erhöht die Anfälligkeit für MASLD, alkoholische Lebererkrankungen und hepatozelluläres Karzinom. Darüber hinaus sezerniert die seneszente Leber pro-alternde Signalmoleküle (wie TGF-β), die in anderen Organen systemische Alterungsprozesse auslösen. Die Identifizierung von Molekülen, die diesen Prozess verlangsamen, hat weitreichende Implikationen für Strategien zur Förderung gesunden Alterns.

**Was untersucht wurde** Anhand natürlich gealterter männlicher C57BL/6J-Mäuse (15 Monate alt) und eines in vitro durch D-Galaktose (Dgal) induzierten zellulären Seneszenzmodells in AML12-Hepatozyten und Raw264.7-Makrophagen untersuchten Forschende, wie aerobes Training und β-HB das Mikromilieu der alternden Leber verändern. Es wurden vier Mausgruppen verglichen: junge Kontrolltiere, alte sitzende Kontrolltiere, alte trainierte Tiere (16 Wochen, 5 Tage/Woche Laufbandtraining bei 15 m/min) sowie alte Mäuse, die exogene β-HB-Injektionen erhielten (200 mg/kg, IP, 5 Tage/Woche über 16 Wochen).

**Wichtigste mechanistische Erkenntnisse** In der alternden Leber ist die mitochondriale Homöostase gestört, was zur zytosolischen Freisetzung mitochondrialer DNA (mtDNA) führt. Diese wirkt als schadenassoziiertes molekulares Muster, das den cGAS-STING-Signalweg speziell in Lebermakrophagen (Kupffer-Zellen und einwandernden Makrophagen) aktiviert und diese in Richtung des pro-inflammatorischen M1-Phänotyps polarisiert. Experimente mit konditionierten Medien zeigten, dass M1-Makrophagen indirekt Störungen im Lipidstoffwechsel sowie PANoptose in Hepatozyten auslösen – eine neu charakterisierte Form des inflammatorischen programmierten Zelltods, die Pyroptose, Apoptose und Nekroptose vereint. Aerobes Training erhöhte den zirkulierenden β-HB-Spiegel, der die mitochondriale Funktion in Makrophagen schützte, die zytosolische mtDNA-Freisetzung unterdrückte, die cGAS-STING-Aktivierung blockierte und die Makrophagenpolarisierung in Richtung des anti-inflammatorischen M2-Phänotyps begünstigte. Diese Makrophagen-Reprogrammierung reduzierte anschließend die Lipideinlagerung und PANoptose in Hepatozyten. Der STING-Agonist (DMXAA) hob die Wirkung von β-HB auf, während der STING-Antagonist (c-176) sie nachahmte – was STING als zentrales Zielmolekül bestätigte.

**Translationale Validierung** Die exogene Verabreichung von β-HB bei gealterten Mäusen imitierte erfolgreich die trainingsinduzierte Ketogenese: Sie stellte die mitochondriale Homöostase wieder her, reduzierte Entzündungsmarker, verbesserte die Leberenzymwerte im Serum (ALT, AST) sowie die Lipidprofile (TG, TC, LDL-C) und verminderte die PANoptose im Lebergewebe. Dies positioniert β-HB als wirksames Trainingsmimetikum – besonders relevant für ältere Menschen, die kein regelmäßiges aerobes Training durchführen können.

**Implikationen und Einschränkungen** Diese Studie ist die erste, die eine vollständige Kaskade von Training → β-HB → mtDNA/cGAS-STING in Makrophagen → Makrophagenpolarisierung → Lipidstoffwechsel und Zelltod in Hepatozyten bei der Leberalterung kartiert. Sie liefert eine mechanistische Grundlage für die β-HB-Supplementierung als Ernährungsstrategie. Die Erkenntnisse stammen jedoch überwiegend aus Mausmodellen und Zellkulturen, sodass eine Übertragung auf den klinischen Einsatz beim Menschen weiterer Validierung bedarf.