Abstoßungsbehandlungen nach Nierentransplantation im Überblick: Phase-3-Studien eröffnen neue Hoffnung

Antikörper-vermittelte Abstoßung ist mehr als 25 Jahre nach ihrer erstmaligen formalen Anerkennung nach wie vor die häufigste Ursache für das Versagen von Nierentransplantaten. Eine US-amerikanische Kohortenstudie mit 3.131 Empfängern ergab, dass die 194 Patienten, die eine AMR entwickelten, im Vergleich zu den übrigen ein zehnfach höheres Risiko für ein todesfallbereinigtes Transplantatversagen aufwiesen. Eine separate Analyse von 5.679 AMR-Patienten zeigte innerhalb von zwei Jahren ein fast dreifach erhöhtes Risiko für Transplantatversagen und Tod, bei jährlichen Gesundheitskosten, die viermal höher waren — etwa 35.750 $ pro Patient — was die enorme klinische und wirtschaftliche Belastung unterstreicht. Trotz dieser Dringlichkeit hat bislang keine einzige Therapie eine behördliche Zulassung erhalten.

Diese 2025 erschienene Übersichtsarbeit zum aktuellen Behandlungsstandard, veröffentlicht in Nephrology Dialysis Transplantation, wurde von sieben führenden europäischen Transplantologen verfasst, die eine umfassende Neubewertung aller prospektiven interventionellen Studiendaten vornahmen. Die Banff-Klassifikation diagnostiziert eine AMR anhand donorspezifischer Antikörper (DSA) und/oder kapillärer C4d-Ablagerung in Kombination mit mikrovaskulärer Entzündung, mit morphologischen Subtypen der aktiven, chronisch-aktiven und chronischen (inaktiven) AMR. Die Inzidenz liegt zwischen 3–12 % für die akute AMR und 7,5–20,1 % über 10 Jahre für chronische Formen. Eine frühe AMR wird häufig durch präformierte DSA ausgelöst und verursacht eine akute Funktionsstörung, während die durch de-novo-DSA getriebene Abstoßung sich über Jahre hinweg schleichend entwickelt.

Die Autoren demontierten systematisch die Evidenz für bisher verwendete Therapien. Steroide, Rituximab, Bortezomib und IL-6-Antagonisten weisen allesamt keine ausreichend robuste Evidenz auf. Die RITUX-ERAH-Phase-3-Studie zu Rituximab zeigte keinen Effekt auf den Transplantatverlust oder die Nierenfunktion. Die TRITON- und RituxiCAN-C4-Studien fanden ebenfalls keinen Nutzen hinsichtlich Biopsieergebnissen oder klinischer Outcomes. Die IMAGINE-Phase-3-Studie zu Clazakizumab (Anti-IL-6) wurde vorzeitig wegen fehlender Wirksamkeit auf den eGFR-Abfall beendet. Imlifidase, ein neuartiges IgG-spaltendes Enzym, das DSA-Spiegel vorübergehend deutlich reduziert, zeigte in einer Phase-2-Studie ebenfalls keinen Effekt auf die AMR-Morphologie oder das Transplantatüberleben. Die Komplementhemmung mit Eculizumab, C1-Esterase-Inhibitoren und Sutimlimab konnte in kontrollierten Settings ebenfalls keinen überzeugenden Nutzen nachweisen, obwohl Fallserien auf einen möglichen Nutzen bei schwerer, frühzeitig komplement-getriebener AMR hinweisen.

Für die aktuelle Praxis empfehlen die Autoren die Apherese — entweder Plasmapherese oder Immunadsorption — als Hauptstütze der Behandlung der frühen AMR, basierend auf dem Prinzip der raschen Depletion zirkulierender DSA. Die vorzeitig abgebrochene AKARIS-Immunadsorptionsstudie zeigte tatsächlich weniger Transplantatversagen im Behandlungsarm. Hochdosiertes IVIG kann am Ende von Apheresesitzungen ergänzend eingesetzt werden, obwohl die stützende Evidenz hierfür begrenzt bleibt. Die Übersichtsarbeit betont ausdrücklich, dass die Optimierung der bestehenden Immunsuppression zwar wichtig ist, aber bereits gebildete Antikörperspiegel wahrscheinlich nicht wesentlich senken wird.

Die vielversprechendsten neuen Daten betreffen CD38-Antikörper, insbesondere Felzartamab, das natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die CD38 exprimieren, als Zielstruktur hat — eine wichtige Effektorpopulation bei der Fc-Gamma-Rezeptor-vermittelten Endothelschädigung. Die Ergebnisse einer Phase-2-Studie zeigten eine Umkehr der AMR-Aktivität, ein mechanistischer Befund, den die Autoren als rationale Strategie beschreiben, die auf die nachgelagerte Pathobiologie abzielt und nicht allein auf die vorgelagerte Antikörperproduktion. Eine Phase-3-Studie zu Felzartamab (TAR:GET-1) rekrutiert derzeit Teilnehmer. Eine Phase-3-Studie zu Tocilizumab (Anti-IL-6-Rezeptor; INTERCEPT-Studie) läuft ebenfalls. Darüber hinaus werden in Phase-2-Studien der FcRn-Blocker Efgartigimod (SHAMROCK; NCT06503731), der SYK/Tyrosinkinase-Inhibitor Fostamatinib (FOSTAMR) und der Komplementinhibitor BIVV020 untersucht. Die Autoren befürworten nachdrücklich die Einschreibung von Patienten in diese Studien als einzigen Weg, ausreichend Evidenz zu generieren, um die Behandlungslandschaft zu verändern.