LAMP1 entwickelt sich zu einem verfolgbaren Oberflächenmarker für seneszente Zellen bei Alterung und Lungenerkrankungen

Zelluläre Seneszenz — der irreversible Arrest geschädigter Zellen — akkumuliert mit dem Alter und treibt chronische Entzündungen voran, was Erkrankungen wie idiopathische Lungenfibrose (IPF), Herzkreislauferkrankungen und Neurodegeneration beschleunigt. Ein wesentliches Hindernis bei der Entwicklung senolytischer Therapien ist das Fehlen eines robusten, universell einsetzbaren Biomarkers, der seneszente Zellen in lebendem Gewebe identifizieren kann, ohne Zellpermeabilisierung oder Fixierung vorauszusetzen.

Diese Studie identifiziert das Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 (LAMP1/CD107a) als dauerhaften Zelloberflächenmarker der Seneszenz. Die Autoren führten zunächst computergestützte Analysen öffentlich zugänglicher proteomischer Screens und einzelzell-transkriptomischer Daten durch und stellten fest, dass lysosomenbezogene Proteine — insbesondere LAMP1 — auf der Oberfläche seneszenter Zellen über mehrere Zelltypen, seneszenzauslösende Stimuli und Spezies hinweg konsistent angereichert sind. Die LAMP1-Expression korrelierte in Datensätzen aus gesundem menschlichem Gewebe stark mit den kanonischen Seneszenzmarkern p21 (R=0,94), p16 und BAX.

In Zellkulturen zeigten humane fetale Lungenfibroblasten (IMR-90), die durch Doxorubicin in Seneszenz versetzt wurden, eine ausgeprägte LAMP1-Oberflächenexpression: Während nur ~1 % der nicht-seneszenten Zellen oberflächliches LAMP1 aufwiesen, waren 20–60 % der seneszenten Zellen per Durchflusszytometrie LAMP1-positiv, mit einem fünffachen Anstieg der mittleren Fluoreszenzintensität. Diese Oberflächenexpression baute sich im Verlauf der Tage 1–7 nach dem Insult progressiv auf und wurde sowohl bei etoposidinduzierter Seneszenz als auch bei replikativ seneszenten Zellen mit hoher Passagenzahl reproduziert. LAMP1-positive sortierte Zellen wiesen signifikant höhere Expressionsniveaus von p16, p21, SA-β-Galaktosidase-Aktivität sowie niedrigere Lamin-B1-Spiegel auf — beides zentrale kanonische Seneszenzmerkmale — verglichen mit LAMP1-negativen Zellen.

In vivo stieg der Anteil Lamp1-positiver Zellen mit dem natürlichen Altern in mehreren Mausgeweben. In einem Bleomycin-(BLM)-Lungenfibrosemodell, das IPF nachahmt, waren Lamp1-positive Zellen in fibrotischen Lungen im Vergleich zu Scheinkontrollen signifikant erhöht. Entscheidend ist, dass die RNA-Sequenzierung von Lamp1-sortierten Lungenzellpopulationen eine starke Anreicherung der SenMayo-Seneszenz-Gensignatur in Lamp1-positiven gegenüber Lamp1-negativen Fraktionen sowohl unter Schein- als auch unter BLM-Bedingungen bestätigte und damit eine transkriptomische Validierung lieferte. Schließlich demonstrierte das Team einen Proof-of-Concept für eine duale Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-(ADC-)Strategie unter Verwendung LAMP1-targeting Antikörper zur selektiven Eliminierung seneszenter Zellen in der Zellkultur, mit signifikanter Reduktion der seneszenten Zellpopulation.

Diese Ergebnisse etablieren das zelloberflächliche LAMP1 als vielversprechenden, zelltyp- und stimulus-agnostischen Biomarker der Seneszenz, der an lebenden, intakten Zellen nachgewiesen werden kann — ein entscheidender Vorteil gegenüber intrazellulären Markern. Während die meisten bisherigen Oberflächenseneszenzmarker (uPAR, DPP4, B2M) in spezifischen Kontexten identifiziert wurden, lässt die Hochregulation von LAMP1 über diverse Zelltypen und Induktionsmodalitäten hinweg auf einen breiteren Nutzen schließen. Die Autoren schlagen LAMP1 sowohl als diagnostisches Instrument zur Quantifizierung der Seneszenzlast bei Alterung und Erkrankung als auch als therapeutisches Ziel für senolytische ADC-Strategien der nächsten Generation vor.