Liponsäure verjüngt alternde intestinale Stammzellen durch Paneth-Zell-Signalübertragung

Das intestinale Epithel unterliegt einer kontinuierlichen Erneuerung, die von intestinalen Stammzellen (ISCs) gesteuert wird. Im Alter nimmt diese Regenerationsfähigkeit jedoch zunehmend ab, was bei älteren Menschen das Risiko für Mangelernährung, chronische Entzündungen und Darmkrebs erhöht. Frühere Arbeiten an Drosophila hatten α-Liponsäure (ALA) als potenziell verjüngende Verbindung für Darmstammzellen identifiziert, doch ob dies auf den Menschen übertragbar ist – dessen intestinale Architektur die ausschließlich bei Säugetieren vorkommenden Paneth-Zellen umfasst – war bislang unbekannt.

Anhand von Jejunum-Biopsien, die während Roux-en-Y-Magenrekonstruktionsoperationen entnommen wurden, wiesen Forschende mittels LC-ESI-MS/MS nach, dass die ALA-Spiegel im menschlichen Dünndarm älterer Menschen im Vergleich zu jüngeren signifikant niedriger sind. Dieser Rückgang korrelierte mit einer verminderten Expression der Liponsäure-Synthetase (LIAS) und sechs weiterer Gene des ALA-Biosynthesewegs auf Protein- und mRNA-Ebene – ein Muster, das sich auch bei gealterten Mäusen zeigte.

Um die funktionellen Folgen zu untersuchen, wurden humane intestinale Organoide aus jungen und alten Spendern gewonnen. Alte Organoide zeigten weniger Knospungsstrukturen, eine reduzierte Anzahl EdU-positiver proliferierender Zellen sowie weniger Olfm4-positive ISCs. Eine ALA-Supplementierung mit 100 µM rettete alle diese Defizite in alten Organoiden, ohne die jungen Organoide zu beeinträchtigen. Bei gealterten Mäusen, denen drei Monate lang 100 mg/kg/Tag ALA verabreicht wurde, erholten sich die Zahlen der SOX9⁺- und EdU⁺-ISCs, die Integrität der mitochondrialen Cristae verbesserte sich, und die Darmbarriere-Proteine (Occludin, Claudin-1) wurden wiederhergestellt.

Den mechanistischen Kern der Studie bildet die Rolle der Paneth-Zellen. ALA reduzierte den Anteil atypischer (dysfunktionaler) Paneth-Zellen in gealterten Organoiden und Mäusen. Entscheidend war, dass ALA seine Fähigkeit, die ISC-Alterungsphänotypen zu korrigieren, verlor, wenn Paneth-Zellen – entweder genetisch oder mittels Diphtherie-Toxin in Mausmodellen – eliminiert wurden. Mithilfe von konditionierten Mediumexperimenten zeigte das Team, dass die ALA-Behandlung von Paneth-Zellen die Sekretion von zyklischer ADP-Ribose (cADPR), einem kalziummobilisierenden Signalmolekül, erhöhte und die Sekretion von Notum, einem Wnt-Signalweg-Inhibitor, verringerte. Beide Veränderungen zusammen förderten die Proliferation und Funktion der ISCs. Rapamycin, ein klassischer mTOR-Inhibitor, ahmte die Wirkung von ALA auf Paneth-Zellen nach, womit die mTOR-Hemmung der Regulation von cADPR und Notum vorgelagert ist.

Diese Erkenntnisse belegen einen Paneth-Zell-abhängigen parakrinen Mechanismus, über den ALA der ISC-Alterung in menschlichem Gewebe entgegenwirkt, und eröffnen damit einen translational relevanten Therapieansatz. Die Überschneidung mit mTOR verknüpft die Wirkung von ALA zudem mit einem der am besten etablierten pro-Langlebigkeits-Signalwege überhaupt.