Leber-basierte mRNA-Therapie stellt Immunfunktion bei alternden Mäusen wieder her

Der altersbedingte Rückgang des Immunsystems stellt eine der größten Herausforderungen in der Langlebigkeitsforschung dar, da das alternde Immunsystem zunehmend anfällig für Infektionen, Krebserkrankungen und Impfversagen wird. Der Thymus, der T-Zellen produziert, die für die Immunfunktion unerlässlich sind, schrumpft mit zunehmendem Alter erheblich, was zu einem geschwächten und weniger vielfältigen Immunrepertoire führt.

Forscher am MIT und in Harvard entwickelten einen innovativen Ansatz, um dieses Problem zu lösen: Sie nutzten die Leber vorübergehend als Produktionsstätte für immununterstützende Faktoren. Zunächst erstellten sie eine umfassende Multi-Omics-Kartierung an jungen und alten Mäusen, um zu ermitteln, welche Immunsignalwege mit dem Alter nachlassen. Diese Analyse ergab, dass insbesondere der Notch-Signalweg sowie die FLT3-L- und IL-7-Signalwege bei älteren Tieren deutlich abgeschwächt waren.

Das Team entwickelte daraufhin mRNAs, die für drei Schlüsselfaktoren kodieren: Delta-like ligand 1 (DLL1) zur Aktivierung des Notch-Signalwegs, FLT3-L zur Unterstützung dendritischer Zellen und IL-7 zur Aufrechterhaltung der T-Zellen. Diese mRNAs wurden in Lipid-Nanopartikel verpackt und systemisch verabreicht, wobei die Leber als primäres Zielorgan für die Proteinproduktion diente.

Die Ergebnisse waren bemerkenswert. Die Behandlung mit diesen mRNAs (als DFI bezeichnet) führte zu einer Expansion gemeinsamer lymphoider Vorläuferzellen, steigerte die Neuproduktion von T-Zellen im Thymus, ohne die Stammzellpopulationen zu beeinflussen, und ergänzte den T-Zell-Pool, während gleichzeitig die Funktion dendritischer Zellen verbessert wurde. Besonders bedeutsam war, dass gealterte Mäuse deutlich verbesserte Reaktionen auf Peptid-Impfstoffe und eine wiederhergestellte Antitumorimmunität zeigten, einhergehend mit einer erhöhten Anzahl tumorinfiltierender CD8+-T-Zellen und einer gesteigerten klonalen Vielfalt.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Zytokin-Therapien, die häufig schwere Nebenwirkungen verursachen, wurde dieser mRNA-Ansatz gut vertragen und war reversibel. Die Effekte verschwanden nach Abschluss der Behandlung, und es gab keine Hinweise auf Autoimmunreaktionen oder eine Verletzung der Selbsttoleranz. Die Behandlung zeigte zudem eine wirksame Synergie mit der Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie.

Diese Forschung stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Immungerontologie dar und bietet einen potenziell sichereren und wirksameren Ansatz zur Immunverjüngung als bisherige Methoden. Das leberbasierte Verabreichungssystem könnte als Plattform dienen, um anderen altersbedingten Rückgängen zirkulierender Faktoren zu begegnen.