Langlebigkeitsprotein LAV-BPIFB4 reduziert Fettgewebsentzündungen zum Schutz der Blutgefäße

Fettleibigkeit wird heute als chronischer niedriggradiger Entzündungszustand anerkannt, und das viszerale Fettgewebe (VAT), das sich bei übermäßiger Kalorienaufnahme ansammelt, ist ein wesentlicher Treiber systemischer Entzündungen, endothelialer Dysfunktion und Atherosklerose. Herkömmliche entzündungshemmende Behandlungen können die Dysfunktion des Fettgewebes paradoxerweise verschlimmern, was einen ungedeckten Bedarf an Wirkstoffen schafft, die die entzündliche Signalgebung im Fettgewebe gezielt neu kalibrieren. Das LAV-BPIFB4-Protein — eine genetische Variante, die bei langlebigen Personen (Hundertjährigen und Beinahe-Hundertjährigen) angereichert ist — hat in früheren Studien mittels Gentherapie nachweislich die Gefäß- und Herzfunktion wiederhergestellt sowie systemische Entzündungen in alternden Mausmodellen reduziert. Diese Studie untersuchte, ob oral verabreichtes rekombinantes humanes LAV-BPIFB4 (rhLAV-BPIFB4) diese schützenden Wirkungen auf einen durch Fettleibigkeit bedingten Atherosklerose-Kontext ausweiten könnte.

Unter Verwendung von ApoE-Knockout-Mäusen — einem Standardmodell der Atherosklerose — wurden die Tiere mit einer westlichen Hochfettdiät (60 % Fett) mit oder ohne oral verabreichtes rhLAV-BPIFB4 (per Gavage alle drei Tage) sowie mit Standarddiät-Kontrollen ernährt. Nach vier Wochen beurteilten die Forscher die Zusammensetzung aortaler Plaques, zirkulierende Zytokinprofile, die Immuninfiltration im epididymalen weißen Fettgewebe (eWAT), sekretorische Profile von Prä-Adipozyten sowie die ex-vivo-Vaskularreaktivität mesenterialer Arterien, die mit fettgewebskonditionierten Medien behandelt wurden.

Die wichtigsten vaskulären Befunde zeigten, dass die Behandlung mit rhLAV-BPIFB4 die ICAM-1-Expression (ein Marker für endotheliale Aktivierung) und die CD68+-Makrophageninfiltration in Aortenschnitten signifikant reduzierte, während α-SMA-positive glatte Muskelzellen erhalten blieben — ein Hinweis auf eine abgeschwächte atherosklerotische Progression und Plaque-Umstrukturierung. Bemerkenswert ist, dass diese Vorteile ohne jede Reduktion der Gesamtadipositas auftraten, was zeigt, dass das Protein über Entzündungspfade und nicht über eine metabolische Gewichtsreduktion wirkt.

Auf systemischer Ebene wiesen behandelte Mäuse reduzierte zirkulierende Spiegel von IL-1α, IL-1β, TNF-α, GM-CSF, MCP-1 und IL-17 auf, bei einem moderaten Anstieg des entzündungshemmenden IL-10. Auf lokaler Fettgewebsebene spiegelte die Multiplex-ELISA-Analyse von 24-Stunden-Prä-Adipozyten-Überständen aus eWAT diese anti-inflammatorische Verschiebung wider, mit reduzierten Werten für IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6, GM-CSF, MCP-1 und IL-17. Die Infiltration von CD38+CD45+-Entzündungsleukozyten in das eWAT war bei behandelten Mäusen ebenfalls signifikant reduziert. Im entscheidenden ex-vivo-Experiment stellten konditionierte Medien aus dem eWAT von rhLAV-behandelten Mäusen die Acetylcholin-induzierte Vasorelaxation in dysfunktionalen Arterien von HFD-Mäusen wieder her — ein funktionell überzeugender Nachweis dafür, dass die anti-inflammatorische Wirkung des Proteins im Fettgewebe sich direkt in eine verbesserte Endothelfunktion übersetzt.

Diese Ergebnisse legen insgesamt nahe, dass eine orale Supplementierung mit LAV-BPIFB4 als neuartige therapeutische Strategie dienen könnte, die auf die Adipositas-Entzündungs-Gefäß-Achse abzielt und Lebensstilinterventionen eher ergänzt als ersetzt. Der Ansatz ist besonders bemerkenswert, weil er einen natürlich vorkommenden, mit Langlebigkeit assoziierten genetischen Vorteil nachahmt und unabhängig von einer Gewichtsreduktion wirkt.