Niedrigdosiertes Lithium zeigt frühe Erfolge bei der Verlangsamung des Gedächtnisabbaus bei MCI
Eine Pilot-RCT ergab, dass niedrig dosiertes Lithium den Rückgang des verbalen Gedächtnisses bei älteren Erwachsenen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung im Vergleich zu Placebo um ~50 % verlangsamte, obwohl die Ergebnisse keine statistische Signifikanz erreichten.
Zusammenfassung
Die LATTICE-Pilotstudie randomisierte 80 Erwachsene ab 60 Jahren mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) auf zwei Jahre niedrig dosiertes Lithiumcarbonat oder Placebo. Obwohl keines der sechs ko-primären Endpunkte den vorab festgelegten Signifikanzschwellenwert erreichte, verschlechterte sich das verbale Gedächtnis (CVLT-II verzögerter Abruf) in der Placebogruppe um 1,42 Punkte/Jahr gegenüber 0,73 Punkten/Jahr in der Lithiumgruppe – was einer etwa 50 % langsameren Abnahmerate entspricht. Die Studie belegte die Durchführbarkeit und Sicherheit des Ansatzes; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die eindeutig auf Lithium zurückzuführen waren, traten nicht auf. Explorative Analysen deuteten auf möglicherweise größere Vorteile bei Amyloid-positiven Teilnehmern hin. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass diese Pilotstudie entscheidende Effektgrößenschätzungen liefert, um eine definitive Bestätigungsstudie statistisch ausreichend zu dimensionieren – insbesondere mit Fokus auf Amyloid-positives MCI.
Detaillierte Zusammenfassung
Alzheimer-Krankheit (AD) bleibt weltweit eine der häufigsten Ursachen für Demenz, und krankheitsmodifizierende Behandlungen im MCI-Stadium stellen eine entscheidende Präventionsmöglichkeit dar. Eine bislang wenig erforschte Hypothese besagt, dass ein Lithiummangel – möglicherweise verursacht durch die Sequestrierung von Lithium durch Amyloid-Plaques – zur Pathogenese der AD beitragen könnte. Lithium hemmt GSK-3α/β, eine Kinase, die an der Tau-Phosphorylierung und der Amyloid-Prozessierung beteiligt ist, und reguliert den Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) hoch – beides plausible neuroprotektive Mechanismen. Frühere Metaanalysen kleiner RCTs deuteten darauf hin, dass Lithium den kognitiven Abbau bei AD und MCI verlangsamt, doch hatte bislang keine Studie kognitive, bildgebende und Plasma-Biomarker-Endpunkte in einem rigorosen prospektiven Design kombiniert.
Die LATTICE-Studie war eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilot-Machbarkeitsstudie, die von 2018 bis 2024 an der University of Pittsburgh mit einer zweijährigen Nachbeobachtungszeit durchgeführt wurde. Von 170 gescreenten Personen wurden 83 randomisiert (41 Lithium, 42 Placebo), und 80 begannen die Behandlung. Die Teilnehmenden waren Erwachsene ab 60 Jahren, die die Petersen-Kriterien für MCI erfüllten, frei von schweren psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen waren und keine Kontraindikationen gegen Lithium aufwiesen. Sechs co-primäre Endpunkte wurden vorab festgelegt: CVLT-II Delayed Recall, Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R), präklinisches Alzheimer-kognitives Komposit (PACC), Hippocampusvolumen, kortikales Graustoffvolumen und BDNF. Ein Bonferroni-korrigierter Signifikanzgrenzwert von P ≤ ,008 wurde angewendet. Lineare Mischeffektmodelle wurden im Intention-to-treat-Rahmen verwendet.
Keiner der sechs co-primären Endpunkte erreichte den vorab festgelegten Signifikanzgrenzwert. Der Befund zum verbalen Gedächtnis war jedoch richtungsweisend überzeugend: Der CVLT-II Delayed Recall verschlechterte sich in der Placebogruppe um 1,42 Punkte pro Jahr gegenüber 0,73 Punkten pro Jahr in der Lithiumgruppe (Differenz: 0,69 Punkte/Jahr; 95 % KI, 0,01–1,37; P = ,05). Hippocampus- und kortikale Graustoffvolumina nahmen in beiden Gruppen ab, ohne signifikante Behandlungs-Zeit-Interaktion. Auch die BDNF-Spiegel unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant. Explorative Subgruppenanalysen deuteten auf potenziell größere kognitive Vorteile bei Amyloid-positiven Teilnehmenden hin – ein wichtiges Signal für das Design zukünftiger Studien.
Das Sicherheitsprofil war ermutigend. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 29 % der mit Lithium behandelten Teilnehmenden gegenüber 23 % der Placebo-Teilnehmenden auf; keines wurde definitiv auf Lithium zurückgeführt. Häufige unerwünschte Ereignisse umfassten erhöhtes Kreatinin (29 % Lithium vs. 31 % Placebo), Durchfall (29 % vs. 15 %), Müdigkeit (29 % vs. 15 %) und Tremor (24 % vs. 15 %). Ein Todesfall trat im Placebo-Arm auf. Bemerkenswert ist, dass die Serum-Lithiumspiegel in einem niedrigen, subtherapeutischen Bereich gehalten wurden (Zielwert 0,25–0,5 mEq/L), weit unterhalb des üblichen therapeutischen Bereichs bei bipolarer Störung, was zur guten Verträglichkeit beitrug.
Die LATTICE-Studie ist die erste prospektive RCT, die kognitive, bildgebende (einschließlich 7T-MRT) und Plasma-AD-Biomarker-Endpunkte in einer Lithium-MCI-Studie integriert. Ihr primärer Wert liegt in der Bestätigung der Durchführbarkeit, der Verträglichkeit bei niedrigen Dosen und der Ermittlung der Effektgrößenschätzungen, die zur Fallzahlplanung einer abschließenden Phase-3-Studie benötigt werden. Die Autoren empfehlen ausdrücklich, dass zukünftige Studien bevorzugt Amyloid-positive Teilnehmende einschließen und angesichts des beobachteten Signals den CVLT-II Delayed Recall als primären Endpunkt in Betracht ziehen sollten. Der Pilotcharakter und die geringe Stichprobengröße lassen keine abschließenden Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit zu.
Wichtigste Erkenntnisse
- Verbal memory declined ~50% more slowly with lithium (0.73 pts/yr) vs placebo (1.42 pts/yr), though P=.05 did not meet the corrected threshold.
- None of 6 coprimary outcomes (memory, visuospatial memory, PACC, hippocampal volume, cortical volume, BDNF) reached Bonferroni-corrected significance.
- Exploratory analyses suggested potentially larger cognitive benefits in amyloid-positive participants.
- No serious adverse events were definitively attributed to lithium; tolerability was acceptable at sub-therapeutic serum levels (0.25–0.5 mEq/L).
- The trial established feasibility and generated effect size estimates to power future confirmatory trials in amyloid-positive MCI.
Methodik
Einzel-Zentren, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilot-RCT (n=80) über 2 Jahre an der University of Pittsburgh. Sechs koprimäre Endpunkte wurden mittels linearer gemischter Effektmodelle (ITT) analysiert; Bonferroni-korrigierter Signifikanzgrenzwert P≤.008 für Multiplizität. Der angestrebte Serum-Lithiumspiegel lag mit 0,25–0,5 mEq/L im sub-therapeutischen Bereich.
Studienlimitierungen
Die Pilotstudie war unterpowert (n=80) und wurde an einem einzigen Standort durchgeführt, was die Generalisierbarkeit und statistische Aussagekraft einschränkt. Sechs ko-primäre Endpunkte erforderten eine strenge Bonferroni-Korrektur, was das Risiko falsch negativer Ergebnisse bei einer kleinen Stichprobe erhöht. Der Amyloid-Status wurde nicht als Einschlusskriterium verwendet, was die Behandlungseffekte in einer angereicherten Hochrisikosubgruppe möglicherweise verwässert hat.
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