MASH-Behandlungsrevolution: Semaglutide, Tirzepatide führen eine neue Ära der Arzneimitteltherapie an

MASH – die entzündliche, fibroseanfällige Form der metabolischen Lebererkrankung – betrifft mittlerweile einen erheblichen Teil der Weltbevölkerung; die Prävalenz von MASLD wird auf 38 % geschätzt und soll bis 2040 auf 55 % ansteigen. Dieses umfassende Review von Newsome und Loomba, veröffentlicht im Journal of Clinical Investigation, fasst den aktuellen Stand der pharmakologischen Behandlungen in fortgeschrittener Entwicklung zusammen und bietet einen der bislang detailliertesten und klinisch verwertbarsten Überblicke auf diesem Gebiet.

GLP-1-Rezeptoragonisten haben sich als Kandidaten der ersten Wahl etabliert. Die Phase-III-Studie ESSENCE zu Semaglutide bei Patienten mit Fibrose F2/F3 zeigte eine MASH-Auflösung bei 62,9 % gegenüber 34,1 % unter Placebo sowie eine Fibroseverbesserung bei 37,0 % gegenüber 22,5 % – beide Werte erfüllten die Surrogatendpunkte von FDA und EMA. Bemerkenswert ist, dass der kombinierte Endpunkt aus MASH-Auflösung und Fibroseverbesserung bei 32,8 % gegenüber 16,2 % erreicht wurde, was frühere Annahmen in Frage stellt, dass GLP-1-Wirkstoffe keine direkte antifibrotische Wirkung besitzen. Bei zirrhotischen Patienten (MASH mit kompensierter Zirrhose) erzielte Semaglutide jedoch metabolische Verbesserungen, aber keine nennenswerte histologische oder bildgebende Verbesserung der Fibrose.

Duale Agonisten stellen die nächste therapeutische Entwicklungsstufe dar. Tirzepatide, das sowohl GIP- als auch GLP-1-Rezeptoren anspricht, erreichte in einer Phase-IIb-Studie mit 190 Patienten über 52 Wochen eine MASH-Auflösung bei 46–62 % der Patienten gegenüber 11 % unter Placebo, mit einer Fibroseverbesserung bei 51–55 % gegenüber 30 %. Survodutide, ein dualer Glucagon-GLP-1-Agonist, zeigte eine MASH-Auflösung bei 43–62 % gegenüber 14 % in einer Studie mit 293 Patienten über 48 Wochen, mit einer Fibroseverbesserung bei 34–36 % gegenüber 22 %. Bedeutsam ist, dass Glucagonrezeptoren – anders als GLP-1-Rezeptoren – in Hepatozyten stark exprimiert werden, was einen direkten leberzentrierten Wirkmechanismus für Glucagon-haltige duale und triple Agonisten liefert. Retatrutide, ein triple GLP-1/GIP/Glucagon-Agonist, zeigte in Phase-II-MASLD-Studien ausgeprägte Reduktionen des Leberfettgehalts und gilt als vielversprechender Kandidat der nächsten Generation.

Über Inkretintherapien hinaus sprechen metabolische Modulatoren MASH über orthogonale Mechanismen an. Resmetirom, ein Schilddrüsenhormonrezeptor-β-Agonist, erhielt 2024 die beschleunigte Zulassung der FDA auf Basis der Phase-III-Studie MAESTRO-NASH, die eine MASH-Auflösung bei 25,9–29,9 % gegenüber 9,7 % unter Placebo sowie eine Fibroseverbesserung bei 24,2–25,9 % gegenüber 14,2 % zeigte, verbunden mit einem zusätzlichen lipidsenkenden Nutzen. Lanifibranor, ein pan-PPAR-Agonist, zeigte in der NATIVE-Studie eine MASH-Auflösung bei 49 % gegenüber 22 %, mit dem zusätzlichen Vorteil einer Verbesserung über mehrere Fibrosestadien hinweg. Pegozafermin, ein FGF21-Analogon, demonstrierte in Phase II Reduktionen des Leberfettgehalts und Verbesserungen von Biomarkern. Fettsäuresynthase-Inhibitoren wie TVB-2640 und firsocostat stellen aufkommende mechanistische Ansätze zur Hemmung der De-novo-Lipogenese dar, wenngleich die Ergebnisse bislang uneinheitlich waren.

Das Review identifiziert mehrere noch ungelöste klinische Herausforderungen. Die Gewichtszunahme nach dem Absetzen einer GLP-1-Therapie ist erheblich – etwa zwei Drittel des verlorenen Gewichts kehren innerhalb eines Jahres nach Therapieabbruch zurück –, was die Frage einer unbefristeten oder Erhaltungsdosierung aufwirft. Die Therapietreue in der Praxis ist gering, mit Abbruchraten von 30–50 % im ersten Jahr, bedingt durch gastrointestinale Nebenwirkungen. Genetische Heterogenität, einschließlich PNPLA3-Polymorphismen und GLP-1-Rezeptorvarianten, beeinflusst das Therapieansprechen und macht eine pharmakogenomische Stratifizierung erforderlich. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose ist das Sarkopenie-Risiko durch GLP-1-bedingten Verlust an Muskelmasse (20–30 % des Gesamtgewichtsverlusts) sorgfältig zu überwachen. In Zukunft dürften Kombinationstherapien, die komplementäre Signalwege adressieren, KI-gestütztes Studiendesign und patientenberichtete Endpunkte neu definieren, wie therapeutischer Erfolg bei MASH gemessen wird.