Metformin verbessert die Gehfähigkeit bei PAD-Patienten ohne Diabetes nicht

Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) ist eine weit verbreitete und schwächende kardiovaskuläre Erkrankung, die Millionen von Erwachsenen betrifft. Sie ist durch atherosklerotische Verschlüsse der Arterien der unteren Extremitäten gekennzeichnet, die zu eingeschränkter Gehfähigkeit und verminderter Lebensqualität führen. Trotz ihrer Häufigkeit haben nur wenige pharmakologische Therapien nachweislich die funktionelle Gehleistung bei PAVK-Patienten verbessert. Metformin, ein weit verbreitetes und kostengünstiges Biguanid-Medikament, hatte sich als Kandidat herausgestellt, da es pleiotrope biologische Wirkungen entfaltet – darunter die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), die Reduktion von oxidativem Stress und die Stimulation der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) – Mechanismen, die theoretisch den Skelettmuskelstoffwechsel und die Gefäßfunktion in ischämischen Gliedmaßen verbessern könnten.

Die PERMET-Studie war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte klinische Studie, die an 4 US-amerikanischen Zentren durchgeführt wurde. Die Rekrutierung lief von Mai 2017 bis Februar 2025, wobei 202 der angestrebten 212 Teilnehmer (95 %) eingeschlossen wurden – begrenzt durch Finanzierungsengpässe. Einschlussberechtigt waren Erwachsene ab 50 Jahren mit bestätigter PAVK und ohne Diabetes. Sie wurden im Verhältnis metformin (n = 97) oder passendem Placebo (n = 105) über 6 Monate randomisiert zugeteilt. Das Durchschnittsalter betrug 69,6 Jahre, 28 % waren Frauen und 39 % waren schwarz. Die Nachbeobachtung wurde im August 2025 abgeschlossen, wobei 89 % (179 von 202) die 6-Monats-Beurteilung abschlossen.

Der primäre Endpunkt – die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehstrecke von Studienbeginn bis 6 Monate – zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Beide Arme verzeichneten einen leichten Rückgang: die Metformin-Gruppe von 358,6 m auf 353,2 m (−5,4 m) und die Placebo-Gruppe von 359,8 m auf 354,5 m (−5,3 m), was einen adjustierten Gruppenunterschied von 1,1 m ergab (95% CI, −16,3 bis 18,6 m; P = ,90). Dies lag weit unterhalb der minimalen klinisch bedeutsamen Differenz von 8 bis 20 m. Alle vorab festgelegten sekundären Endpunkte – maximale und schmerzfreie Laufbandgehzeit, Walking Impairment Questionnaire-Distanz- und Geschwindigkeitswerte, körperliche Funktionsfähigkeit gemäß SF-36 sowie flussmedizinische Dilatation der Arteria brachialis – zeigten ebenfalls keinen signifikanten Nutzen von Metformin.

Unerwünschte Ereignisse entsprachen im Allgemeinen dem bekannten Profil von Metformin. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren selten und zwischen den Gruppen vergleichbar (kardiovaskuläre Ereignisse: 3,1 % Metformin vs. 1,9 % Placebo). Der auffälligste Unterschied bei nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen betraf den Magen-Darm-Bereich: Verdauungsbeschwerden oder Magenverstimmungen traten bei 64,9 % der Metformin-Teilnehmer gegenüber 40,6 % der Placebo-Teilnehmer auf. Kopfschmerzen waren in der Placebo-Gruppe etwas häufiger (49,5 % vs. 37,2 %).

Diese Ergebnisse haben bedeutsame klinische und wissenschaftliche Implikationen. Trotz der biologischen Rationale für einen potenziellen Nutzen von Metformin bei PAVK – insbesondere seiner AMPK-aktivierenden und antioxidativen Wirkungen – zeigte die Studie über 6 Monate keinen funktionellen Vorteil bei einer nicht-diabetischen PAVK-Population. Die Studie war aufgrund des vorzeitigen Abbruchs leicht unterpowert (202 vs. 212 Zielgröße), doch der nahezu null betragende Gruppenunterschied macht einen bedeutsamen Nutzen unwahrscheinlich. Forscher und Kliniker sollten andere therapeutische Strategien in Betracht ziehen – wie betreutes Training, gentherapeutische Ansätze oder andere pharmakologische Wirkstoffe –, um die Gehleistung bei PAVK zu verbessern.