Metformin bekämpft Darmentzündungen, indem es einen wichtigen Stoffwechselbrennstoff für STAT3 reduziert

Colitis ulcerosa (CU) ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung mit weltweit zunehmender Prävalenz und begrenzter Therapiewirksamkeit – weniger als die Hälfte der Patienten erreicht mit den aktuellen Behandlungen eine anhaltende Remission. Diese Studie zielte darauf ab, neue molekulare Mechanismen hinter der bekannten Fähigkeit von Metformin aufzudecken, DSS-induzierte Kolitis zu reduzieren, mit besonderem Fokus auf den Metaboliten Acetyl-CoA und dessen Rolle bei der Modifikation des Transkriptionsfaktors STAT3.

Das Forscherteam verfolgte einen vielschichtigen Ansatz: Bei C57BL/6J-Mäusen wurde eine akute Kolitis durch 3%iges Dextransulfat-Natrium (DSS) über 7 Tage induziert, während Metformin intraperitoneal in Dosen von 100 oder 200 mg/kg verabreicht wurde. Darmepithel-spezifische STAT3-Knockout-Mäuse (STAT3-ΔIEC) wurden durch Kreuzung von STAT3-Flox-Mäusen mit Villin-Cre-Mäusen erzeugt, um die Rolle von epithelialem STAT3 zu isolieren. Weitere pharmakologische Experimente nutzten Ex527 (einen SIRT1-Deacetylase-Inhibitor), Colivelin TFA (einen STAT3-Aktivator) und Natriumacetat-Supplementierung, um die Acetyl-CoA/STAT3-Acetylierungsachse zu analysieren. Menschliche intestinale Epithelzellen NCM460, die mit LPS behandelt wurden, dienten als In-vitro-Modell.

Metformin reduzierte die DSS-induzierte Krankheitsaktivität signifikant: Es verminderte die Kolonverkürzung, senkte die histologischen Entzündungsscores, unterdrückte pro-inflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-6, IL-1β) sowohl auf Gen- als auch auf Proteinebene und verringerte epitheliale Apoptosemarker (Bax, gespaltene Caspase-3), während es das anti-apoptotische Bcl-2 wiederherstellte. Tight-Junction-Proteine, die für die Barrierefunktion entscheidend sind – ZO-1, E-Cadherin und Occludin – wurden durch die Metformin-Behandlung wiederhergestellt. Transmissionselektronenmikroskopie bestätigte eine verbesserte Ultrastruktur der Mitochondrien und Tight Junctions.

Mechanistisch gesehen erhöhte die DSS-induzierte Kolitis den intrazellulären Acetyl-CoA-Spiegel, was wiederum die Acetylierung von STAT3 an Lysin 685 (K685) antrieb – eine Modifikation, die die nukleäre Translokation, Dimerisierung und Transkriptionsaktivität von STAT3 unabhängig von der kanonischen Tyr705-Phosphorylierung fördert. Metformin kehrte dies um, indem es die Acetyl-CoA-Produktion reduzierte und dadurch die STAT3-K685-Acetylierung sowie das nachgelagerte inflammatorische Programm blockierte. Als Acetat supplementiert wurde, um den Acetyl-CoA-Spiegel in Metformin-behandelten Mäusen wiederherzustellen, wurden die Schutzeffekte des Medikaments erheblich aufgehoben. Ebenso schwächte Ex527 (das die SIRT1-vermittelte STAT3-Deacetylierung hemmt) die Vorteile von Metformin ab, und die Überexpression acetylierungsresistenter STAT3-Mutanten bestätigte K685 als entscheidende Stelle. In STAT3-ΔIEC-Mäusen war die anti-inflammatorische Wirksamkeit von Metformin deutlich verringert, was bestätigt, dass epitheliales STAT3 das primäre Ziel ist.

Diese Erkenntnisse etablieren einen kohärenten Signalweg: Metformin → reduziertes Acetyl-CoA → verringerte STAT3-K685-Acetylierung → supprimierte STAT3-Transkriptionsaktivität → weniger Entzündung und bessere Barrierefunktion. Dies stellt eine mechanistisch eigenständige Wirkung gegenüber der kanonischen AMPK-Aktivierung durch Metformin dar und fügt den Acetyl-CoA-Stoffwechsel als therapeutisch angreifbaren Knotenpunkt bei CU hinzu. Die Studie eröffnet zudem die Möglichkeit, andere Strategien zur Senkung von Acetyl-CoA für die Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen zu erforschen.