Metformin bei Prädiabetes in der Perimenopause: Was die Evidenz zeigt

Prädiabetes hat in seiner Prävalenz über zwei Jahrzehnte mehr als zugenommen, wobei eine gestörte Glukosetoleranz im Jahr 2021 9,1 % der Weltbevölkerung betraf und bis 2045 voraussichtlich 10 % erreichen wird. Frauen zeigen höhere Raten sowohl bei gestörter Glukosetoleranz als auch bei erhöhtem Nüchternblutzucker als Männer, und die Diabetesprävalenz bei Frauen übersteigt die der Männer ab der Altersgruppe der 70- bis 74-Jährigen – ein Muster, das wahrscheinlich durch den Verlust protektiver Sexualhormone während und nach der Menopause bedingt ist. Trotz dieser Belastung ist die Forschung, die sich spezifisch mit dem Prädiabetes-Management bei perimenopausalen Frauen befasst, nach wie vor gering.

Dieser narrative Review von Forschenden der National University of Singapore und des National Taiwan University Hospital umfasst vier Bereiche: Epidemiologie, Pharmakologie, klinische Praxis und Zukunftsperspektiven. Die Wirkmechanismen von Metformin werden eingehend beleuchtet, darunter die AMPK-Aktivierung in Hepatozyten und Darmzellen, die Hemmung der Glukoneogenese über PKA-Inhibition, die Verbesserung der GLUT-4-Expression, die Erhöhung von GLP-1, die Modulation des Darmmikrobioms (erhöhte Akkermansia muciniphila und Lactobacillus) sowie die Produktion des appetithemmenden Metaboliten N-Lactoyl-Phenylalanin. Das Medikament wird nicht metabolisiert und unverändert im Urin ausgeschieden, mit einer Halbwertszeit von etwa 5 Stunden.

Ein zentraler Befund ist, dass die Wirksamkeit von Metformin je nach Menopausenstatus unterschiedlich zu sein scheint. Prämenopausale Frauen könnten einen größeren Nutzen erzielen, teilweise weil Estradiol selbst AMPK in der Skelettmuskulatur aktiviert – denselben Signalweg, den Metformin nutzt –, was auf synergistische Effekte hindeutet, die nach der Menopause abnehmen. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms, der Körperfettverteilung und den Entzündungsmarkerprofilen modulieren die Metformin-Reaktion zusätzlich. Das Diabetes Prevention Program (DPP) und die CODYCE-Studie werden als wegweisende Belege für Metformin bei Prädiabetes angeführt, insbesondere bei Hochrisikopersonen, bei denen Lebensstiländerungen allein nicht ausreichen.

Über die Blutzuckerkontrolle hinaus hebt der Review aufkommende Wirkungen von Metformin hervor, die für perimenopausale Frauen relevant sind: die Senkung von Testosteron bei PCOS, die Abschwächung von Brustgewebeentzündungen, eine endometriale Alternative zur Progesterontherapie sowie die Modulation der hypothalamisch-hypophysär-ovariellen (HPO)- und der hypothalamisch-hypophysär-thyreoidalen (HPT)-Achse. Diese pleiotropen Effekte legen nahe, dass das Medikament gleichzeitig mehrere menopausale Komorbiditäten adressieren könnte. Neuere Wirkstoffe wie Tirzepatid werden als aufkommende Alternativen anerkannt, doch das bewährte Sicherheitsprofil, die niedrigen Kosten und die Bandbreite der Vorteile von Metformin erhalten dessen klinische Relevanz aufrecht.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass dedizierte randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) bei perimenopausalen und postmenopausalen Frauen dringend erforderlich sind, um die optimale Dosierung, den Zeitpunkt relativ zum Menopausenstadium sowie Kombinationsstrategien mit Lebensstilinterventionen zu bestimmen. Das Verständnis, wie sinkende Östrogenspiegel die Pharmakodynamik von Metformin verändern, könnte personalisiertere Behandlungsprotokolle für eine Bevölkerungsgruppe mit einem rapide steigenden T2D-Risiko ermöglichen.