Metformin und Berberin kehren Fettleber über den AMPK-Signalweg synergistisch um

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) betrifft weltweit Hunderte von Millionen Menschen und umfasst ein Spektrum von benigner Steatose bis hin zu Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Trotz ihrer Häufigkeit und ihrer schwerwiegenden Folgen existieren keine zugelassenen pharmakologischen Behandlungen, was den dringenden Bedarf an wirksamen Strategien unterstreicht. Sowohl Metformin – ein weit verbreitetes antidiabetisches Biguanid – als auch Berberine – ein Isochinolin-Alkaloid aus Coptis chinensis – aktivieren unabhängig voneinander AMPK und verbessern metabolische Parameter; ihre potenzielle Synergie bei NAFLD war jedoch bislang nicht vollständig charakterisiert worden.

Die Studie verwendete ein duales experimentelles Design. In vivo wurden C57BL/6-Mäuse 12 Wochen lang mit einer fettreichen Diät ernährt und gleichzeitig mit Met, BBR oder deren Kombination behandelt. In vitro wurden HepG2-Hepatozyten des Menschen Ölsäure und Palmitinsäure (OA/PA) ausgesetzt, um eine Lipidüberlastung zu simulieren, und anschließend mit denselben Wirkstoffen behandelt. Die Medikamentensynergie wurde mithilfe einer Kombinationsindex-Analyse (CI) quantifiziert (CI < 1 bestätigt Synergie), und ein AMPK-Inhibitor wurde in Zellexperimenten eingesetzt, um die mechanistische Abhängigkeit vom AMPK-Signalweg zu verifizieren.

In beiden Modellen übertraf die Kombinationstherapie die Monotherapie bei nahezu allen gemessenen Endpunkten. Bei den Mäusen zeigte die Met+BBR-Gruppe die stärksten Reduktionen bei Körpergewichtszunahme, Lebergewicht, dem Verhältnis von Lebergewicht zu Körpergewicht sowie der viszeralen Fettmasse. Nüchternglukose, Nüchterninsulin und HOMA-IR wurden alle signifikant gesenkt. Die Serumlipide verbesserten sich deutlich: LDL-C, TG und TC sanken, während HDL-C anstieg. Histologische Analysen (H&E- und Oil-Red-O-Färbung) bestätigten eine reduzierte hepatische Steatose, Entzündungsinfiltration und Kupffer-Zell-Aktivierung, und der NAFLD Activity Score (NAS) sank signifikant ausschließlich in der Kombinationsgruppe. Die Leberenzyme ALT und AST im Serum sowie die pro-inflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 wurden durch die Kombinationsbehandlung deutlich supprimiert. Mechanistisch gesehen waren die p-AMPK-Spiegel in der Kombinationsgruppe am höchsten, während die Proteinexpression von SREBP1 und FASN am stärksten herunterreguliert war. In HepG2-Zellen wurden diese Effekte durch AMPK-Hemmung teilweise aufgehoben, was bestätigt, dass dieser Signalweg für die beobachteten Vorteile notwendig ist.

Diese Befunde legen nahe, dass Met und BBR komplementäre oder überlappende Mechanismen innerhalb der AMPK–SREBP1–FASN-Achse nutzen und eine additive bis synergistische Suppression der De-novo-Lipogenese sowie von Entzündungsprozessen bewirken. Angesichts der etablierten Sicherheitsprofile beider Wirkstoffe und ihrer Verfügbarkeit stellt die Kombination eine potenziell zugängliche und kostengünstige Therapiestrategie dar. Die Ergebnisse liefern eine mechanistische Grundlage für klinische Studien, die die gleichzeitige Gabe von Met+BBR bei NAFLD-Patienten untersuchen.