Metformin verändert zelluläre Stressreaktionen und verlängert die Lebenserwartung von Würmern

Metformin, das weltweit am häufigsten verschriebene Diabetes-Medikament, hat als potenzielles Langlebigkeits-Compound großes Interesse auf sich gezogen. Frühere Arbeiten an <em>C. elegans</em> und Mäusen zeigten, dass es die Lebenserwartung verlängern kann, doch die genauen zellulären Mechanismen – insbesondere seine Beziehung zu proteinstabilisierenden Stressreaktionssystemen – waren bislang nur unzureichend verstanden. Diese Studie hatte zum Ziel, die Wechselwirkungen von Metformin mit zwei wichtigen Stressreaktionssystemen zu kartieren: der mitochondrialen ungefalteten Proteinantwort (UPRmt) und der ungefalteten Proteinantwort des endoplasmatischen Retikulums (UPRer).

Das Team nutzte RNA-Interferenz, um vier Gene zu unterdrücken – tomm-22, cco-1, mdt-15 und tmem-131 –, von denen jedes entweder UPRmt oder UPRer konstitutiv aktiviert und gleichzeitig die Lebenserwartung der Würmer verkürzt oder verlängert. Fluoreszierende Reporterstämme (hsp-6::GFP für UPRmt; hsp-4::GFP für UPRer) ermöglichten die direkte Visualisierung der Stressweg-Aktivität. Lebenserwartung, Thermotoleranz, oxidative Stressresistenz und Lokomotion wurden jeweils mit und ohne Behandlung mit 50 mM Metformin gemessen.

Metformin verlängerte die Lebenserwartung bei Wildtyp-N2-Würmern sowie bei tomm-22-, cco-1- und tmem-131-Knockdown-Würmern, verkürzte sie jedoch bei mdt-15-Knockdown-Würmern. Entscheidend ist, dass die Richtung des Metformin-Effekts auf die UPR-Aktivierung seinen Effekt auf die Lebenserwartung nicht vorhersagte: Bei tomm-22-Würmern supprimierte Metformin die UPRmt und verlängerte dennoch die Lebenserwartung; bei cco-1-Würmern blieb die UPRmt unbeeinflusst, während die Lebenserwartung dennoch zunahm; bei tmem-131-Würmern wurde die UPRer supprimiert, während sich die Lebenserwartung verlängerte; und bei mdt-15-Würmern war die UPRer leicht erhöht, während sich die Lebenserwartung verkürzte. Diese Entkopplungen sprechen dagegen, dass die Langlebigkeitseffekte von Metformin einfach über eine Aktivierung oder Suppression der UPR vermittelt werden.

Die Ergebnisse zur Stressresistenz waren ebenso differenziert. Metformin verbesserte die Thermotoleranz und oxidative Stressresistenz bei mittelaltrigen Wildtyp-Würmern geringfügig, doch diese Vorteile traten in UPR-aktivierten Hintergründen nicht konsistent auf. Die Lokomotion wurde durch die UPR-Aktivierung selbst gesteigert – am deutlichsten bei tomm-22-Würmern –, jedoch verbesserte oder stellte die Metformin-Behandlung die Lokomotionsfunktion in keinem der getesteten Stämme weiter her.

Diese Erkenntnisse stellen ein einfaches Modell in Frage, bei dem Metformin über einen einzigen konservierten Signalweg wirkt. Stattdessen scheint das Medikament je nach vorherrschendem zellulären Stresskontext unterschiedliche molekulare Zielstrukturen anzusprechen. Die Ergebnisse bekräftigen zudem frühere Hinweise, dass die alleinige Aktivierung der UPRmt die Langlebigkeit nicht zuverlässig vorhersagt. Für die translationale Wissenschaft legen die Daten nahe, dass der Nutzen von Metformin in metabolisch gestresstem oder alterndem Gewebe stark davon abhängen kann, welche Stresswege bereits aktiv sind – ein Aspekt, der für die Patientenstratifizierung in klinischen Langlebigkeitsstudien von Bedeutung ist.