Methylenblau reduziert postoperatives Delir durch Dämpfung von Gehirnentzündungen

Postoperatives Delir (POD) ist ein Syndrom akuter Hirnfunktionsstörung, das Patienten aller Altersgruppen nach Operationen und Anästhesie betreffen kann, wobei ältere Menschen das höchste Risiko tragen. Es ist mit verlängertem Krankenhausaufenthalt, erhöhten Gesundheitskosten, funktionellem Abbau und höherer Sterblichkeit verbunden. Trotz seiner klinischen Bedeutung existieren keine bewährten pharmakologischen Behandlungen, was teilweise daran liegt, dass die zugrunde liegende Biologie noch unvollständig verstanden wird. Diese Studie untersucht, ob Methylenblau (MB) – eine kostengünstige, FDA-zugelassene Substanz mit bekannten entzündungshemmenden und neuroprotektiven Eigenschaften – POD-ähnliches Verhalten bei Mäusen reduzieren kann.

Erwachsene Mäuse wurden unter 1,4%iger Isofluran-Anästhesie einer Laparotomie unterzogen. Es wurden vier Gruppen untersucht: Kontrollgruppe, MB-Gruppe, Anästhesie/Operation (A/S) sowie A/S plus MB (5 mg/kg intraperitoneal). Eine Reihe von Verhaltenstests – Vergrabener-Futter-Test, Open-Field-Test und Y-Labyrinth – wurde 24 Stunden vor der Operation sowie 6 und 24 Stunden nach der Operation durchgeführt. Zur Quantifizierung des delirartigen Schweregrads wurden zusammengesetzte Z-Scores berechnet, die alle Verhaltensmaße integrieren.

POD-ähnliches Verhalten war 6 Stunden nach der Operation am stärksten ausgeprägt: Die A/S-Gruppe zeigte eine signifikant verlängerte Latenz beim Auffinden von Futter, reduzierte Zeit im Zentrum des Open-Field (als Ausdruck von Angst) sowie weniger Eintritte in den neuen Arm des Y-Labyrinths und weniger Zeit dort (als Ausdruck räumlicher Gedächtnisbeeinträchtigung). Die MB-Behandlung normalisierte diese Defizite. Nach 24 Stunden verschwanden die Verhaltensunterschiede zwischen den Gruppen weitgehend, was mit dem transienten und fluktuierenden Charakter des klinischen Delirs übereinstimmt.

Die Analyse der Neuroinflammation 6 Stunden nach der Operation ergab signifikant erhöhte mRNA-Spiegel von TNF-α, IL-6, IL-1β, den Komplementkomponenten C1q und C3 sowie dem NLRP3-Inflammasom im Hippocampus und präfrontalen Kortex der A/S-Mäuse. MB unterdrückte all diese Marker. Die Mikroglia-Aktivierung, beurteilt mittels Iba-1-Immunoblotting und Immunfluoreszenz, zeigte in A/S-Mäusen eine amöbenartige (aktivierte) Morphologie, die MB in Richtung ramifizierter (ruhender) Formen umkehrte. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS), gemessen mittels DHE-Färbung im präfrontalen Kortex, waren nach A/S ebenfalls signifikant erhöht und wurden durch MB reduziert.

Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke wurde mittels IgG-Immunfluoreszenz (als Marker für vaskuläre Leckage), 10-kDa-Dextran-Permeabilität, Expression von Tight-Junction-Proteinen (Claudin-5, Occludin, ZO-1) und Transzytose-Markern bewertet. A/S verursachte eine signifikante Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke in Hippocampus und präfrontalem Kortex. MB stellte die Tight-Junction-Proteinspiegel wieder her, reduzierte EMMPRIN und MMP9 (Proteine, die die Matrix der Blut-Hirn-Schranke abbauen) und verringerte die Transzytose. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass MB die Integrität der Blut-Hirn-Schranke über mehrere komplementäre Mechanismen wiederherstellt. Die Autoren schlussfolgern, dass die duale Wirkung von MB – Unterdrückung der Neuroinflammation und Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranken-Funktion – seiner Schutzwirkung gegen POD-ähnliches Verhalten in diesem präklinischen Modell zugrunde liegt.