Molekulare Tests verändern grundlegend, wie Ärzte ungeklärte niedrige Blutzellzahlen diagnostizieren

<p>Ungeklärte Zytopenien – Verminderungen von roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen oder Thrombozyten – sind bei Erwachsenen häufig und werden zunehmend mit molekularen Anomalien in Verbindung gebracht, die durch moderne genomische Tests nachweisbar sind. Diese Übersichtsarbeit der Ohio State University, veröffentlicht in Hematology: ASH Education Program 2025, fasst den aktuellen Wissensstand darüber zusammen, wie Kliniker die Abklärung von Zytopenien aus molekularer Perspektive angehen sollten – mit besonderem Fokus auf klonale Hämatopoese und erbliche Knochenmarkversagen-Syndrome.</p>

<p>Die klonale Hämatopoese (CH) umfasst ein Spektrum prämaligner Zustände, die durch somatische Mutationen in myeloischen Treibergenen in hämatopoetischen Stammzellen gekennzeichnet sind. Wenn CH ohne offensichtliche Zytopenie oder Dysplasie auftritt, die die diagnostischen Schwellenwerte für das myelodysplastische Syndrom (MDS) oder andere myeloische Neoplasien erfüllt, wird sie als CHIP bezeichnet. Liegen Zytopenien vor, ohne dass die Kriterien für MDS erfüllt sind, wird der Zustand als CCUS klassifiziert – eine Entität mit höherem Risiko. Zu den wichtigsten Faktoren, die das Risiko einer malignen Progression bestimmen, gehören die spezifische betroffene Mutation (z. B. tragen Spleißfaktormutationen ein höheres Risiko), die Anzahl gleichzeitiger Mutationen sowie die Variantenallelfrequenz (VAF), wobei eine höhere VAF auf eine größere Klonlast hinweist.</p>

<p>Drei Prognostizierungsrahmen werden hervorgehoben: der Clonal Hematopoiesis Risk Score, MN-predict und der Clonal Cytopenia Risk Score. Diese Instrumente integrieren Mutationsprofile, VAF und klinische Variablen, um die Wahrscheinlichkeit einer Progression zu einer manifesten myeloischen Neoplasie abzuschätzen, und helfen Klinikern dabei, die Intensität der Überwachung und den Zeitpunkt einer Intervention festzulegen. Umwelt- und iatrogene Expositionen – einschließlich früherer Chemotherapie, Strahlentherapie und Zigarettenrauchen – können die klonale Evolution beschleunigen und sollten bei der Risikobeurteilung berücksichtigt werden.</p>

<p>Bei Patienten, bei denen ein IBMFS vermutet wird, unterscheidet sich der diagnostische Algorithmus erheblich. Die Telomerlängenmessung ist für die Diagnose der Dyskeratosis congenita und verwandter Telomeropathien unerlässlich, während die chromosomale Bruchanalyse (unter Verwendung von Diepoxybuthan oder Mitomycin C) nach wie vor der Goldstandard für die Fanconi-Anämie ist. Umfassende Keimbahnsequenzierungspanels können ursächliche Mutationen in Genen identifizieren, die mit der Diamond-Blackfan-Anämie, dem Shwachman-Diamond-Syndrom und anderen seltenen Syndromen assoziiert sind. Wichtig ist, dass sich IBMFS bei Erwachsenen ohne klassische syndromale Merkmale manifestieren kann, was molekulares Screening auch in Abwesenheit offensichtlicher extrahämatopoetischer Befunde wertvoll macht.</p>

<p>Sobald IBMFS bestätigt ist, benötigen Patienten aufgrund des erhöhten Risikos für solide Tumoren, Leukämie, Lungenfibrose, Lebererkrankungen und andere Organkomplikationen eine syndromspezifische Überwachung. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) kann bei schwerem Knochenmarkversagen oder hohem Malignitätsrisiko indiziert sein, wobei aufgrund zugrunde liegender DNA-Reparaturdefizienzen häufig Modifikationen des Konditionierungsregimes erforderlich sind. Die Übersichtsarbeit unterstreicht die Notwendigkeit eines multidisziplinären Managements und einer frühzeitigen genetischen Beratung in diesen komplexen Fällen.</p>