mRNA-LNP-Impfstoffe reduzieren allergische Asthmasymptome mithilfe der COVID-Impfstofftechnologie

Allergische Erkrankungen betreffen etwa 30 % der Weltbevölkerung, doch die derzeitigen Therapien – darunter Allergen-Immuntherapie, Anti-Zytokin-Biologika und Kortikosteroide – sind hinsichtlich Wirksamkeit, Dauerhaftigkeit und praktischer Handhabbarkeit nach wie vor begrenzt. Diese Studie von Rochman et al., veröffentlicht im Journal of Clinical Investigation, untersucht, ob dieselbe Technologie aus nukleosidmodifizierter mRNA, verpackt in Lipid-Nanopartikel (mRNA-LNP), die den COVID-19-Impfstoffen zugrunde liegt, dazu genutzt werden kann, das Immunsystem von allergischen Reaktionen umzuprogrammieren. Die Hypothese lautet, dass die intramuskuläre Verabreichung von allergencodierter mRNA das Immunsystem anweisen würde, eine Th1-dominante, IgG-reiche Antwort auszulösen – anstelle der Th2-gesteuerten, IgE-lastigen Antwort, die Allergien zugrunde liegt.

Die Forschenden validierten zunächst ihr OVA-mRNA-LNP-Konstrukt mithilfe von adoptiv transferierten OVA-spezifischen OTII-T-Zellen. Die Immunisierung mit 2–5 µg OVA-mRNA-LNP führte zu einer robusten OTII-Zellexpansion (>80 % exprimierten den Aktivierungsmarker CD44), zu erhöhter IFN-γ- und TNF-α-Produktion sowie zu einem Bcl6+PD-1+-Phänotyp follikulärer Helfer-T-Zellen – allesamt Kennzeichen einer Th1/Tfh-Antwort. 18 Tage nach der Behandlung zeigte sich im Serum ein dosisabhängiger Anstieg von OVA-spezifischem IgG1, IgG2a und IgG2b. Entscheidend war, dass kein Anstieg von IL-4, IL-17A oder Foxp3 beobachtet wurde, was eine Th2- oder Treg-Polarisierung durch den Impfstoff selbst ausschließt.

Im primären akuten Asthmamodell wiesen Mäuse, die vor der OVA+Alum-Sensibilisierung und der Atemwegsexposition zwei Dosen OVA-mRNA-LNP erhalten hatten, im Vergleich zu LNP-behandelten Kontrolltieren nahezu 100-fach niedrigere Eosinophilenwerte in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) auf – bestätigt durch Durchflusszytometrie und anti-MBP-histologische Färbung. Die Th2-assoziierten Zytokine IL-4 und IL-5 in der BALF waren signifikant verringert, während die Th1-assoziierten Chemokine MIP-1α/β, IP-10 und IFN-γ erhöht waren. Das allergenspezifische IgE war deutlich reduziert, wohingegen IgG1 und IgG2 stark induziert wurden. Die Mäuse waren zudem vor Methacholin-induzierter bronchialer Hyperreagibilität geschützt und zeigten in der PAS-Färbung eine deutlich reduzierte Schleimproduktion der Becherzellen. Diese Schutzwirkungen wurden in einem chronischen Asthmamodell mit verlängerter OVA-Exposition reproduziert.

Über das OVA-Modell hinaus testete das Team Hausstaubmilbenallergen-Extrakt (HDM) sowie die wichtigste HDM-Komponente Der p1 – beides klinisch relevante Humanallergene. HDM-mRNA-LNP- und Der-p1-mRNA-LNP-Impfstoffe dämpften bei sensibilisierten Mäusen gleichermaßen Eosinophilie, Th2-Antworten und bronchiale Hyperreagibilität. Bemerkenswert war, dass die Behandlung mit Der-p1-mRNA-LNP nach bereits erfolgter Sensibilisierung (therapeutisches Modell) die allergische Atemwegsentzündung ebenfalls reduzierte – womit gezeigt werden konnte, dass der Ansatz bestehende Allergien behandeln und nicht nur verhindern kann. Eine CD8+CD38+KLRG–-T-Zellpopulation, die zuvor als Signatur der SARS-CoV-2-mRNA-Impfung beim Menschen identifiziert wurde, wurde bei Mäusen durch Allergen-mRNA-LNP-Impfstoffe hervorgerufen – ein Hinweis auf einen konservierten speziesübergreifenden Immunmechanismus.

Ein besonders bemerkenswertes Experiment kombinierte die mRNA-LNP-Impfung mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin. Rapamycin reduzierte die CD8+-T-Zell-Antwort auf die Impfung signifikant, dennoch blieb die antiallergische Schutzwirkung – Unterdrückung von Eosinophilie, Th2-Zellen und bronchialer Hyperreagibilität – im Präventionsmodell erhalten. Dieser Befund legt nahe, dass CD8+-T-Zellen für den allergenspezifischen mRNA-LNP-Schutz vor Allergien nicht erforderlich sind, und deutet darauf hin, dass diese Impfstoffe potenziell auch bei immungeschwächten Patienten oder solchen unter mTOR-Inhibitor-Therapie eingesetzt werden könnten. Einschränkungen umfassen den ausschließlich murinen Rahmen der Arbeit, Unsicherheiten hinsichtlich optimaler Dosierungsintervalle für die Translation auf den Menschen sowie die Notwendigkeit klinischer Studien zur Bestätigung von Sicherheit und Wirksamkeit bei allergischen Patienten.