MSC-Zelltherapie zeigt Sicherheit und immunologische Vorteile bei fortgeschrittener Leberzirrhose

Dekompensierte Leberzirrhose (DLC) stellt einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf dar, der durch progressive Leberinsuffizienz, systemische Entzündung und einen paradoxen Immundefekt gekennzeichnet ist – zusammenfassend als zirrhosebedingte Immunfunktionsstörung (CAID) bezeichnet. Die Lebertransplantation bleibt die einzige kurative Option, ist jedoch aufgrund von Organmangel und hohen Kosten für die meisten Patienten nicht zugänglich. Die Therapie mit mesenchymalen Stromazellen (MSC) hat sich aufgrund ihrer immunmodulatorischen Eigenschaften als vielversprechender Behandlungsansatz etabliert, doch fehlten bislang optimale Dosierungsstrategien sowie mechanistische Erkenntnisse aus klinischen Studien am Menschen.

In dieser Studie wurden zwei aufeinanderfolgende einarmige Dosiseskalations-Phase-I-Studien (Phase Ia: NCT05227846; Phase Ib: NCT05984303) durchgeführt, in die zwischen März 2022 und März 2024 insgesamt 24 DLC-Patienten eingeschlossen wurden. In Phase Ia wurden Einzelinfusionen in vier Kohorten mit Dosen von 5,0×10⁷, 1,0×10⁸, 1,5×10⁸ und 2,0×10⁸ Zellen nach einem 3+3-Design getestet, mit Nachbeobachtungszeitpunkten an den Tagen 3, 7, 14 und 28. In Phase Ib erhielten anschließend zwei Kohorten drei wöchentliche Infusionen mit jeweils 1,0×10⁸ bzw. 2,0×10⁸ Zellen. Die Patienten wiesen einen medianen MELD-Score von 12,38 und einen Child-Pugh-Score von 8,12 auf; die häufigsten Ätiologien waren HBV-Infektion und Alkoholkonsum.

Die MSC-Therapie zeigte ein ausgeprägtes Sicherheitsprofil: In keiner der beiden Phasen wurden bis Tag 28 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, dosislimitierende Toxizitäten oder schwerwiegende unerwartete Nebenwirkungen beobachtet. Das einzige nennenswerte Ereignis war ein Hautausschlag Grad 1 bei einem Patienten, der gemäß Protokoll zur zusätzlichen Aufnahme von Teilnehmern in eine Kohorte führte. Multi-Omics-Analysen – unter Integration von Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Massenspektrometrie-basierter Durchflusszytometrie (CyTOF) – ergaben, dass höhere MSC-Dosen stärkere und konsistentere immunmodulatorische Effekte erzeugten. Eine zentrale Erkenntnis war die Identifizierung von MX1+-Monozyten (Myxovirus-Resistenz-1-positiv) als wesentlicher Vermittler der MSC-induzierten Immunmodulation. Diese Zellen zeigten dosisabhängige Veränderungen in Häufigkeit und Funktion; die Effekte hielten bis zu sieben Tage nach der Behandlung an, nahmen jedoch bis Tag 14 ab – was eine mechanistische Begründung für wöchentliche Dosierungsintervalle liefert.

Erste klinische Signale zeigten Verbesserungen bei Child-Pugh-Scores, MELD-Scores, Leberfunktionsbiomarkern und Lebensqualitätsparametern, wobei die ausgeprägtesten Trends in den Kohorten mit höherer Dosis (2,0×10⁸) und mehrfacher Gabe beobachtet wurden. Diese frühen Signale, wenngleich nicht auf den Nachweis von Wirksamkeit ausgelegt, legen nahe, dass sowohl die Dosisintensität als auch die Behandlungswiederholung für die therapeutischen Ergebnisse von Bedeutung sind.

Diese Arbeit liefert die ersten systematischen, am Menschen gewonnenen Belege für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung der MSC-Immunmodulation bei DLC und schafft damit eine wissenschaftliche Grundlage für die Konzeption größerer Wirksamkeitsstudien. Die Identifizierung von MX1+-Monozyten als pharmakodynamischen Biomarker und mechanistischen Mediator stellt einen neuartigen Beitrag dar, der in künftigen Studien sowohl die Patientenstratifizierung als auch das Therapiemonitoring informieren könnte.