Multiple Sklerose beschleunigt die immunologische Alterung anhand mehrerer biologischer Marker
Eine Studie mit mehreren Biomarkern zeigt, dass Menschen mit Multipler Sklerose eine beschleunigte Thymus-Involution, eine Expansion seneszenter T-Zellen sowie Neuroinflammation aufweisen, die mit dem Alterungsprozess in Verbindung stehen.
Zusammenfassung
Forscher aus Spanien und Australien führten eine umfassende Multi-Kohorten-Studie durch, die untersuchte, wie das Altern das Immunsystem von Menschen mit Multipler Sklerose (pwMS) beeinflusst. An 110 Teilnehmern wurden Immunzellpopulationen untersucht, bei 150 wurden thymische Involution und Telomerlänge erfasst, und bei 146 wurden entzündliche und neurodegenerative Biomarker analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass pwMS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine ausgeprägte und mitunter beschleunigte Immunoseneszenz aufweisen. Zu den wichtigsten Erkenntnissen zählten erhöhte Populationen seneszenter T-Zellen, eine stärker ausgeprägte thymische Involution bei jüngeren pwMS, mit dem Alter ansteigende Entzündungsmarker sowie eine einzigartige Korrelation zwischen dem Neurodegenerationsmarker Neurofilament-Leichtkette (NFL) und den pro-inflammatorischen Zytokinen IL-6 und TNF-α, die ausschließlich bei pwMS beobachtet wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass MS und biologisches Altern zusammenwirken und die Immunfunktionsstörung verschlimmern – mit weitreichenden Konsequenzen für die klinische Überwachung und Therapieentscheidungen.
Detaillierte Zusammenfassung
Multiple Sklerose (MS) wird zunehmend als eine Erkrankung von langer Dauer anerkannt – nahezu 25 % der Menschen mit MS weltweit sind heute über 60 Jahre alt. Mit zunehmendem Alter dieser Population wird die Überschneidung von krankheitsbedingter Immundysregulation und normalem biologischen Altern (Immunoseneszenz) klinisch entscheidend. Diese Studie aus dem Jahr 2025 von Iribarren-López und Kollegen bietet eine der bisher umfassendsten Multi-Biomarker-Charakterisierungen der Immunoseneszenz bei MS und stützt sich dabei auf drei unabhängige Kohorten und fünf verschiedene biologische Domänen.
In die Studie wurden Teilnehmer über einen weiten Altersbereich (13–100 Jahre) aufgenommen, aufgeteilt in drei Kohorten: eine PBMCs-Kohorte (n=110; 42 gesunde Kontrollpersonen, 68 pwMS), eine DNA-Kohorte (n=150; 75 HC, 75 pwMS) und eine Plasmakohorte (n=146; 66 HC, 76 pwMS). Drei Mehrfarben-Durchflusszytometrie-Panels charakterisierten Immunzell-Subpopulationen, darunter T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen und Monozyten. Die Thymus-Involution wurde mithilfe von Signal-Joint-T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreisen (sjTRECs) per quantitativer PCR geschätzt. Die Telomerlänge wurde in Leukozyten-DNA gemessen. Entzündungsmarker im Plasma (IL-6, TNF-α, CRP) sowie die leichte Neurofilamentkette (NFL) wurden mittels ELISA bzw. Simoa quantifiziert.
Bei den Immunzellpopulationen zeigten pwMS altersbedingte Zunahmen von CD28−CD57+- und CD28+CD57+-Subpopulationen sowohl in CD4+- als auch in CD8+-T-Zellen – charakteristische Merkmale zellulärer Seneszenz. Diese Expansionen waren bei pwMS stärker ausgeprägt als bei gesunden Kontrollpersonen. Die Anteile von B-Zellen und NK-Zellen zeigten ebenfalls unterschiedliche altersbedingte Muster zwischen den Gruppen. Bemerkenswert war, dass das CD4+/CD8+-Verhältnis, ein klassischer Immunoseneszenz-Marker, in beiden Gruppen mit dem Alter abnahm, der Verlauf bei pwMS jedoch abwich. NK-Zellen, von denen bekannt ist, dass sie bei MS vermindert sind und immunregulatorische Funktionen erfüllen, zeigten speziell bei pwMS einen weiteren altersbedingten Rückgang.
Die Thymus-Involution, bewertet anhand der sjTREC-Spiegel, nahm in beiden Gruppen signifikant mit dem Alter ab (p<0,001); entscheidend war jedoch, dass jüngere pwMS signifikant niedrigere sjTREC-Spiegel aufwiesen als altersgleiche gesunde Kontrollpersonen – ein Hinweis auf eine vorzeitige Thymus-Involution bei MS. Dies ist ein besonders wichtiger Befund, da die Thymus-Produktion naiver T-Zellen für die Aufrechterhaltung der adaptiven Immunvielfalt essenziell ist; ihr vorzeitiger Rückgang bei MS könnte das immunologische Altern beschleunigen und die Wirksamkeit krankheitsmodifizierender Therapien verringern.
Auf dem Gebiet der Entzündung zeigten die Plasmaspiegel von IL-6, TNF-α und CRP – konsistent mit dem Konzept des „Inflammaging" – bei pwMS alle signifikante positive Korrelationen mit dem Alter. NFL-Spiegel – ein zentraler Marker für axonale Schäden und Neurodegeneration – waren bei pwMS im Vergleich zu HC erhöht und korrelierten in beiden Gruppen positiv mit dem Alter. Auffällig war, dass NFL-Spiegel nur bei pwMS signifikant mit sowohl IL-6 als auch TNF-α korrelierten, was auf eine einzigartige neuro-inflammatorische Kopplung bei MS hindeutet, die sich mit dem Alter verstärkt. Die Telomerlänge verkürzte sich in beiden Gruppen mit dem Alter, jedoch wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen pwMS und HC festgestellt – im Widerspruch zu einigen früheren Berichten.
Das integrative Studiendesign ist seine größte Stärke: Es verknüpft zelluläre, molekulare und lösliche Biomarker-Belege des Alterns in derselben Krankheitspopulation. Klinisch sprechen die Befunde für ein routinemäßiges Immunoseneszenz-Monitoring bei älteren pwMS und werfen die Frage auf, ob standardmäßige krankheitsmodifizierende Therapien für alternde Patienten, deren immunologisches Profil sich grundlegend von dem jüngerer Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose unterscheidet, noch optimal ausgelegt sind.
Wichtigste Erkenntnisse
- Younger pwMS showed significantly lower sjTREC levels than age-matched healthy controls, indicating premature thymic involution — a key immunosenescence marker — earlier in the disease course
- Age-related expansion of CD28−CD57+ (terminally senescent) and CD28+CD57+ T cells was observed in both CD4+ and CD8+ compartments in pwMS, at greater magnitudes than in healthy controls
- Plasma IL-6, TNF-α, and CRP all correlated positively with age in pwMS, consistent with inflammaging and worsening chronic low-grade inflammation over the disease course
- NFL (neurofilament light chain) levels were elevated in pwMS versus HC and correlated with age in both groups; critically, NFL correlated with IL-6 and TNF-α exclusively in pwMS, linking neurodegeneration to inflammation in an age-dependent manner
- NK cell proportions showed distinct age-associated declines in pwMS compared to healthy controls, consistent with MS-specific immunoregulatory dysfunction compounded by aging
- Telomere length shortened with age in both pwMS (n=75) and HC (n=75), but without statistically significant differences between the two groups — contrasting with hypotheses of accelerated telomere attrition in MS
- Three independent cohorts (PBMCs n=110, DNA n=150, plasma n=146) spanning ages 13–100 years provided multi-layered, convergent evidence of accelerated and altered immunosenescence in MS
Methodik
Drei unabhängige Kohorten (insgesamt N=406 Proben über alle Kohorten) wurden querschnittlich untersucht, darunter gesunde Kontrollpersonen und Personen mit MS ohne Ausschlusskriterien bezüglich EDSS-Score, MS-Subtyp oder krankheitsmodifizierender Behandlung. Immunzellpopulationen wurden anhand von drei Mehrfarben-Durchflusszytometrie-Panels charakterisiert; die Thymus-Involution wurde mittels quantitativer PCR für sjTRECs beurteilt; die Telomerlänge wurde in Leukozyten-DNA gemessen; und Plasma-Biomarker (IL-6, TNF-α, CRP, NFL) wurden mittels ELISA und Simoa quantifiziert. Die statistischen Analysen umfassten Spearman-Korrelationen für Alter-Biomarker-Assoziationen sowie Gruppenvergleiche mit Korrektur für multiples Testen.
Studienlimitierungen
Es handelt sich um eine Querschnittsstudie, die keine kausalen Schlussfolgerungen darüber zulässt, ob MS eine beschleunigte Immunoseneszenz begünstigt oder ob Immunoseneszenz den MS-Verlauf im Laufe der Zeit verschlechtert. Die Einbeziehung von pwMS unter verschiedenen krankheitsmodifizierenden Therapien ohne Stratifizierung nach Therapieart stellt einen wesentlichen Störfaktor dar, da viele DMTs die Immunzellpopulationen direkt beeinflussen. Die Autoren haben keine Interessenkonflikte angegeben, und die Altersspanne der gesunden Kontrollpersonen in der PBMCs-Kohorte (22–64 Jahre) war enger als die der pwMS (18–82 Jahre), was direkte altersgematchte Vergleiche möglicherweise einschränkt.
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