NAD+ und zirkadiane Rhythmen sind bei Demenz eng miteinander verknüpft – das ist der aktuelle Wissensstand

Schlaf- und zirkadiane Rhythmusstörungen zählen zu den frühesten und am weitesten verbreiteten Merkmalen der Demenz, doch die molekularen Mechanismen, die diese Störungen mit der Neurodegeneration verbinden, sind noch nicht vollständig verstanden. Diese Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2026 in Alzheimer's & Dementia, geleitet von Zhang und Kollegen aus Institutionen in Norwegen, China, Südkorea und den USA, schlägt vor, dass der fortschreitende Rückgang von NAD+ – einem kritischen metabolischen Kofaktor – und der Zusammenbruch der zirkadianen Rhythmusarchitektur einen sich selbst verstärkenden Kreislauf bilden, der den kognitiven Abbau bei verschiedenen Demenzsubtypen beschleunigt.

Die Autoren beginnen mit der Kartierung der molekularen zirkadianen Uhr, die auf dem CLOCK-BMAL1-Heterodimer basiert und die Transkription von Period (PER)- und Cryptochrome (CRY)-Genen über E-Box-Elemente antreibt und so die ~24-Stunden-Transkriptions-Translations-Rückkopplungsschleife (TTFL) erzeugt. NAD+ greift an mehreren Knotenpunkten in dieses System ein. Das geschwindigkeitslimitierende NAD+-Salvage-Enzym NAMPT ist selbst ein uhrgesteuertes Gen und erzeugt eine zirkadiane Schwingung der NAD+-Verfügbarkeit. SIRT1, eine NAD+-abhängige Deacetylase, deacetyliert BMAL1- und PER-Proteine, um die Uhrtranskription zu regulieren. Umgekehrt verbraucht PARP1 NAD+, um CLOCK zu ribosylieren und dessen Transkriptionsoutput zu modulieren, während CD38 – ein wichtiges NAD+-abbauendes Enzym – transkriptionell durch den uhrgesteuerten Kernrezeptor REV-ERBα über die Suppression von NFIL3 reguliert wird.

Bei Demenz bricht diese bidirektionale Kopplung zusammen. NAD+-Spiegel sinken mit dem Altern und der Neurodegeneration aufgrund verminderter NAMPT-Aktivität, erhöhter PARP1-Aktivierung (durch oxidativen Stress und DNA-Schäden ausgelöst) und gesteigerter CD38-Expression. Vermindertes NAD+ beeinträchtigt die SIRT1-Aktivität, was zu einer Hyperacetylierung von BMAL1 und einer gestörten Rhythmizität der Uhrgene führt. Gleichzeitig schwächt der Verlust von SCN-Neuronen den zirkadianen Output, reduziert die Amplitude der uhrgesteuerten NAMPT-Expression und erschöpft NAD+ weiter. Die Übersichtsarbeit behandelt mehrere Demenzsubtypen – Alzheimer-Krankheit, Lewy-Körper-Demenz, frontotemporale Demenz und vaskuläre Demenz – und zeigt, dass zirkadiane und Schlafstörungen sich bei jedem Subtyp unterschiedlich manifestieren, jedoch gemeinsame NAD+-bezogene molekulare Schwachstellen aufweisen.

Therapeutisch bewerten die Autoren sowohl pharmakologische als auch lebensstilbasierte Strategien. NAD+-Vorläufer – Nicotinamidribosid (NR) und Nicotinamidmononukleotid (NMN) – haben in präklinischen Modellen vielversprechende Ergebnisse bei der Wiederherstellung der zirkadianen Amplitude und der Verbesserung der Kognition gezeigt, wobei mehrere laufende klinische Humanstudien zitiert werden (NCT05040321, NCT04430517, NCT06971224, NCT05500170, NCT04070378). PARP1-Inhibitoren und CD38-Inhibitoren (z. B. Apigenin, 78c) stellen komplementäre Ansätze zur Verringerung des NAD+-Verbrauchs dar. Auf der Lebensstilseite können gezieltes Helllicht-Exposure, strukturiertes Ausdauertraining und zeitlich beschränkte Nahrungsaufnahme die zirkadiane Entrainment verstärken und die NAMPT-Aktivität steigern, was zugängliche, risikoarme Ergänzungen zur Pharmakotherapie bietet.

Die Übersichtsarbeit weist sorgfältig darauf hin, dass viele der vorgeschlagenen molekularen Wechselwirkungen – insbesondere direkte Verbindungen zwischen NAD+-Signalgebung und spezifischen TTFL-Komponenten in menschlichem Hirngewebe – korrelativer Natur sind oder aus Tiermodellen abgeleitet wurden. Die Kausalität beim Menschen ist weitgehend nicht belegt. Dennoch liefert die Synthese ein detailliertes mechanistisches Rahmenwerk und eine überzeugende Grundlage für klinische Studien, die auf die NAD+-zirkadiane Achse bei der Prävention und Behandlung von Demenz abzielen.