Neuer Diagnosealgorithmus für seltene Bluterkrankung, die Nieren und Organe bedroht

Komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie (C-TMA), früher bekannt als atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS), ist eine seltene, aber schwere Erkrankung, bei der eine Dysregulation des Komplementimmunsystems zu weitreichenden Schäden an kleinen Blutgefäßen führt. Dies resultiert in der klassischen Trias aus mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und Endorganschäden – am kritischsten ist dabei das akute Nierenversagen. Trotz erheblicher Fortschritte beim Verständnis der molekularen Pathophysiologie und der Verfügbarkeit hochwirksamer Komplementinhibitoren wie Eculizumab und Ravulizumab bleibt die Diagnose eine große klinische Herausforderung, da kein einzelner definitiver diagnostischer Test existiert.

Dieser Bildungsreview aus dem Jahr 2025 von Michael Arthur Cole von der Johns Hopkins University, veröffentlicht in Hematology: the American Society of Hematology Education Program, bietet eine umfassende Aktualisierung der diagnostischen Landschaft für C-TMA. Das zentrale Rahmenwerk ist ein systematischer diagnostischer Algorithmus, der Kliniker durch die schrittweise Beurteilung mutmaßlicher TMA-Fälle leitet. Der erste und dringlichste Schritt ist der rasche Ausschluss einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) – mithilfe von ADAMTS13-Aktivitätsmessungen – sowie eines durch Shiga-Toxin-produzierenden Escherichia coli verursachten HUS (STEC-HUS), da beide ein grundlegend anderes Management erfordern und C-TMA eng imitieren können. Eine ADAMTS13-Aktivität unter 10 % bestätigt TTP, während positive Stuhlkulturen oder ein positiver Shiga-Toxin-Nachweis auf STEC-HUS hinweisen.

Sobald TTP und STEC-HUS ausgeschlossen sind, leitet der Algorithmus Kliniker dazu an, sorgfältig nach sekundären Ursachen einer TMA zu suchen, die weitaus häufiger sind als primäre C-TMA und schwangerschaftsbedingte TMAs (wie Präeklampsie/HELLP-Syndrom), maligne Hypertonie, medikamenteninduzierte TMA, transplantationsassoziierte TMA sowie systemische Infektionen oder Autoimmunerkrankungen umfassen können. Diese sekundären Auslöser können selbst das Komplementsystem aktivieren, weshalb es entscheidend ist festzustellen, ob die Komplementdysregulation primär (genetisch oder autoimmun) oder eine nachgelagerte Folge einer anderen Erkrankung ist – da diese Unterscheidung die Behandlungsentscheidungen grundlegend beeinflusst.

Ein wesentlicher Schwerpunkt des Reviews liegt auf der zunehmenden Rolle funktioneller Komplementtests als ergänzende diagnostische Werkzeuge. Der modifizierte Ham-Assay prüft, ob das Serum eines Patienten komplementsensibilisierte Erythrozyten lysieren kann, und liefert damit einen funktionellen Nachweis der Komplementüberaktivierung. Der HMEC-1-C5b-9-Depositionsassay misst die Ablagerung des terminalen Komplementkomplexes auf humanen mikrovaskulären Endothelzellen – eben jenen Zellen, die bei C-TMA angegriffen werden – und bietet damit einen pathophysiologisch relevanteren Funktionstest. Im Gegensatz zu Standard-Komplementbiomarkern (C3, C4, CH50), die bei C-TMA häufig im Normbereich liegen, können diese Funktionstests eine Komplementhyperaktivität direkt nachweisen, selbst wenn die Gendiagnostik keine Auffälligkeiten ergibt. Der Review hebt hervor, dass bis zu 30–50 % der C-TMA-Patienten keine identifizierbare pathogene Variante in der genetischen Paneldiagnostik aufweisen, was diese Funktionstests für die Diagnose genetisch ungeklärter Fälle potenziell unverzichtbar macht.

Der Review bespricht außerdem das wachsende Panel der genetischen Komplementdiagnostik, das nun pathogene Varianten in CFH, CFI, CD46/MCP, CFB, C3, THBD und anderen umfasst, sowie Anti-CFH-Autoantikörper. Das Vorhandensein einer Variante bestätigt jedoch keine aktive Erkrankung, und ihr Fehlen schließt diese nicht aus. Der Autor plädiert dafür, genetische Daten mit dem klinischen Kontext und den Ergebnissen funktioneller Tests zu integrieren, um zu einer probabilistischen Diagnose zu gelangen. Die praktische Konsequenz ist klar: Bei einem Patienten mit TMA, bei dem andere Ursachen ausgeschlossen wurden, bietet die Kombination aus genetischer Diagnostik und funktionellen Komplementtests den stärksten diagnostischen Rahmen – sie ermöglicht die rechtzeitige Einleitung einer Komplementinhibitortherapie und kann irreversible Nierenschäden oder den Tod verhindern.