Neue Enzymklasse entdeckt, die komplexe Peptid-Ringe in der Natur zusammensetzt

Makrozyklische Peptide zählen zu den wirksamsten bioaktiven Molekülen der Natur, und das Verständnis, wie Enzyme deren Ringstrukturen aufbauen, ist entscheidend für die Arzneimittelentwicklung und die synthetische Biologie. Bis heute war nicht bekannt, dass α-Ketoglutarat-abhängige Dioxygenasen (αKGDs) an der Makrozyklisierung ribosomal synthetisierter und posttranslational modifizierter Peptide (RiPPs) beteiligt sind – einer rasch wachsenden Klasse von Naturstoffen.

In dieser Studie führten die Forscher eine groß angelegte bioinformatische Analyse durch und stellten fest, dass JmjC-Domänen-enthaltende αKGDs (JMJDs) in bakteriellen Genomen häufig gemeinsam mit diversen RiPP-Biosynthese-Genclustern vorkommen. Dies deutete auf eine bislang unterschätzte enzymatische Rolle hin, die noch charakterisiert werden musste.

Mit Fokus auf den cor-Gencluster aus Streptomyces corchorusii nutzte das Team heterologe Rekonstituierung – d. h. die Expression der Gene in einem anderen Wirtsorganismus –, um ein neuartiges Lanthipeptid-Naturprodukt herzustellen, das sie Corsin nannten. Corsin weist sowohl einen Methyllanthionin-Ring, der durch die Lanthipeptid-Synthetase CorM eingebaut wird, als auch eine seltene Cys(S)-Tyr(Cβ)-Quervernetzung auf, die durch das αKGD-Enzympaar CorB und CorD erzeugt wird.

Mechanistisch wirkt CorD als Radikalkatalysator, der ein Wasserstoffatom von der Cβ-Position des Tyrosins abstrahiert und ein Para-Chinonmethan-Intermediat erzeugt. Diese reaktive Spezies durchläuft anschließend eine Michael-Additionsreaktion mit einem benachbarten Cysteinrest und bildet dabei die makrozyklische Quervernetzung. Bemerkenswert ist, dass CorB ein inaktives Homolog von CorD ist, jedoch für die Katalysereaktion unverzichtbar ist, was eine ungewöhnliche Zwei-Komponenten-Enzymarchitektur offenbart.

Diese Erkenntnisse etablieren αKGDs als neue Klasse von Makrozyklisierungskatalysatoren in der RiPP-Biosynthese. Obwohl die direkte klinische Relevanz noch nicht belegt ist, könnte die Erweiterung enzymatischer Strategien zur Ringbildung die Entwicklung neuartiger Peptid-basierter Antibiotika oder Therapeutika leiten. Die Arbeit ist in ihrem biochemischen Umfang begrenzt und erwartet noch In-vivo-Studien zur biologischen Aktivität von Corsin selbst.