Neuer Glykan-Biomarker erkennt GM1-Gangliosidose mit perfekter Genauigkeit und verfolgt Gentherapie

GM1-Gangliosidose ist eine seltene, progrediente und derzeit unheilbare neurodegenerative Erkrankung, die durch Mutationen im *GLB1*-Gen verursacht wird, welches die lysosomale β-Galaktosidase kodiert. Der Enzymmangel führt zur toxischen Akkumulation von GM1-Gangliosid und verwandten Glykokonjugaten in Neuronen. Die aktuelle Diagnose stützt sich auf Enzymaktivitätstests und genetische Sequenzierung, die jedoch keine dynamische Aussage über die Krankheitslast oder das Therapieansprechen liefern – eine kritische Lücke, während Gentherapien in klinische Studien eintreten.

Diese Studie untersuchte systematisch H3N2b, ein Pentasaccharid-Glykан, das sich bei β-Galaktosidase-Mangel anreichert, als quantitativen Biomarker in drei biologischen Matrices. Mithilfe eines streng validierten LC-MS/MS-Assays, der den FDA-Richtlinien zur Bioanalytik entspricht, maß das Team H3N2b in Plasma (47 Patienten, 277 Kontrollen), Urin (47 Patienten, 272 Kontrollen) und Liquor (34 Patienten, 177 Kontrollen). Die Proben stammten aus einer natürlichen Verlaufsstudie (NCT00029965) und einer Phase-1/2-AAV9/GLB1-Gentherapiestudie (NCT03952637).

Die diagnostische Leistung war in allen drei Matrices außergewöhnlich. Im Plasma lieferte ein Grenzwert von 6,2 ng/mL eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 100 %. Im Urin (Grenzwert 0,65 ng/μg Kreatinin) ergaben sich eine Sensitivität von 99,3 % und eine Spezifität von 100 %. Im Liquor (Grenzwert 5,1 ng/mL) wurden eine Sensitivität von 98,9 % und eine Spezifität von 100 % erreicht. Die H3N2b-Spiegel korrelierten mit dem klinischen Schweregrad – Patienten mit infantiler Form zeigten die höchsten Konzentrationen, gefolgt von spät-infantilen und juvenilen Subtypen –, was darauf hindeutet, dass der Biomarker die zugrunde liegende Substratbelastung widerspiegelt. Weder Alter noch Geschlecht der Patienten beeinflussten die H3N2b-Spiegel, was die Interpretation in unterschiedlichen Patientenpopulationen vereinfacht.

Bei Teilnehmern, die eine intravenöse AAV9-vermittelte *GLB1*-Gentherapie erhielten, sanken die H3N2b-Konzentrationen in Plasma, Urin und Liquor nach der Behandlung parallel zum Anstieg der β-Galaktosidase-Enzymaktivität. Diese pharmakodynamische Kopplung macht H3N2b zu einem überzeugenden Surrogatendpunkt für die Überwachung der biochemischen Korrektur in laufenden und zukünftigen Therapiestudien. Eine begrenzte Vergleichsanalyse anderer lysosomaler Speicherkrankheiten (darunter Morbus Fabry, Morbus Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs und mehrere MPS-Typen) ergab H3N2b-Werte, die generell unterhalb der diagnostischen Grenzwerte für GM1 lagen, was vorläufige Hinweise auf die Spezifität liefert – wenngleich diese Analyse durch kleine Stichprobengrößen und fehlende Erkrankungstypen eingeschränkt war.

Diese Ergebnisse liefern die bisher umfassendste klinische Validierung von H3N2b über mehrere Matrices hinweg und unterstützen dessen Einsatz sowohl als diagnostisches Hilfsmittel – insbesondere bei unklaren Enzymtests oder unsicheren Genvarianten – als auch als sensitiver pharmakodynamischer Marker zur Verlaufskontrolle des Therapieansprechens bei GM1-Gangliosidose.