Neue Therapien verändern die Behandlung des rezidivierten aggressiven Lymphoms

DLBCL ist das häufigste aggressive Non-Hodgkin-Lymphom und bei etwa 60–70 % der Patienten mit einer Rituximab-basierten Immunchemotherapie wie R-CHOP als Erstlinientherapie heilbar. Für die verbleibenden 30–40 %, die eine primär refraktäre Erkrankung entwickeln oder einen Rückfall erleiden, waren die Verläufe historisch gesehen verheerend – die Scholar-1-Benchmark-Studie berichtete ein medianes Gesamtüberleben von nur 6,3 Monaten für Patienten, die auf ihre letzte Therapie nicht ansprachen. Vor 2017 bot einzig die autologe Stammzelltransplantation (auto-SCT) kuratives Potenzial im Rezidivsetting, wovon jedoch weniger als 20 % der Patienten profitierten.

Die Behandlungslandschaft hat sich in den vergangenen fünf Jahren grundlegend verändert. Die CD19-gerichtete CAR-T-Therapie mit Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel) zeigte eine ORR von 82 %, eine CR-Rate von 58 % und ein 5-Jahres-OS von 42,6 % in der dritten oder späteren Therapielinie. Bis 2021 erhielten sowohl axi-cel als auch Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) die FDA-Zulassung als bevorzugte Zweitlinienoptionen für Patienten mit primär refraktärer Erkrankung oder Rückfall innerhalb von 12 Monaten, womit die auto-SCT in dieser Hochrisikopopulation verdrängt wurde.

Unter den nicht-zellulären Therapien stellen bispezifische Antikörper (BsAbs), die auf CD20×CD3 abzielen, die wirksamste neue Wirkstoffklasse dar. Epcoritamab (subkutan, kontinuierlich bis zur Progression) erzielte eine ORR/CR von 59 %/41 % bei stark vorbehandelten Patienten, darunter 38 % mit vorheriger CAR-T-Therapie; bei Patienten mit CR betrug die mediane CR-Dauer 36,1 Monate, während das mediane OS nach einem Follow-up von 31 Monaten noch nicht erreicht worden war. Glofitamab (fixes 12-Zyklen-IV-Schema) zeigte eine ORR/CR von 52 %/40 %, wobei 57,3 % der Patienten mit CR nach 24 Monaten noch in Remission waren. Odronextamab (EMA-zugelassen) zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit mit einer medianen CR-Dauer von 36,3 Monaten. Alle BsAbs bergen Risiken eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und einer mit Immuneffektorzellen assoziierten Neurotoxizität (ICANS), die durch schrittweise Dosissteigerung und Kortikosteroid-Prämedikation gehandhabt werden.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate spielen ebenfalls eine wichtige Rolle: Polatuzumab-Vedotin in Kombination mit Bendamustin-Rituximab (Pola-BR) zeigte eine ORR/CR von 56,6 %/52,8 % bei einem medianen OS von 12,5 Monaten; Loncastuximab-Tesirine (CD19-gerichtet) erzielte eine ORR/CR von 48,3 %/24,8 % mit einer medianen DOR von 13,4 Monaten bei Patienten in der 3L+ Therapielinie. Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid erreichte eine ORR/CR von 57,5 %/40 % mit einem bemerkenswerten 24-Monats-OS von 90,6 % bei Patienten mit CR. Selinexor (XPO1-Inhibitor) bietet eine orale Option mit einer bescheidenen ORR von 28 %, jedoch dauerhaften Ansprechen bei Respondern.

Der Review betont, dass keine direkten Vergleichsstudien zwischen diesen neueren Wirkstoffen vorliegen und die optimale Therapiesequenzierung weiterhin ungeklärt ist. Die Autoren empfehlen die CAR-T-Therapie als bevorzugten kurativen Ansatz für geeignete Patienten mit frühem Rezidiv, während BsAbs und ADCs als Brückentherapie zur CAR-T oder als definitive Therapie für CAR-T-ungeeignete Patienten dienen. Zuverlässige prädiktive Biomarker fehlen nach wie vor, und das Therapieansprechen bleibt der stärkste prognostische Indikator. Aufkommende Kombinationsstrategien, bei denen BsAbs mit Lenalidomid, Venetoclax oder Checkpoint-Inhibitoren kombiniert werden, werden derzeit aktiv in klinischen Studien untersucht.