Atherosklerose-Behandlungen der nächsten Generation zielen auf Entzündungen an ihrem Ursprung ab

Atherosklerose bleibt trotz jahrzehntelanger wirksamer lipidsenkender Therapie weltweit die häufigste Todesursache. Dieser Review aus dem Jahr 2025 von der Oxford University und der NYU argumentiert, dass das Fachgebiet den Übergang von der bevölkerungsweiten Risikofaktorenbehandlung hin zu mechanismusbasierten Interventionen der nächsten Generation vollziehen muss – Interventionen, die in der Lage sind, eine bereits manifeste Erkrankung umzukehren, anstatt lediglich ihr Fortschreiten zu verlangsamen.

Die Autoren geben zunächst einen Überblick über Fortschritte bei der LDL-Reduktion und stellen fest, dass das CRISPR-Base-Editing mittels Lipid-Nanopartikeln einen ~90%igen Knockdown von PCSK9 in einer einzigen Infusion erzielte, wobei die LDL-Reduktionen in frühen Humanstudien über mindestens 8 Monate anhielten. Das epigenetische Silencing von PCSK9 mithilfe von Zinkfingerproteinen bietet einen komplementären Ansatz ohne DNA-Strangbrüche, mit Effekten, die selbst nach erzwungener Leberregeneration bei Mäusen fortbestehen. Für Lipoprotein(a) laufen Phase-3-siRNA-Studien (HORIZON und OCEAN-a), und ein oraler Lp(a)-Inhibitor hat die frühe Testphase begonnen.

Auf dem Gebiet der Entzündung zeigte Colchicin in den Studien COLCOT und LoDoCo2 kardiovaskulären Nutzen (HRs von 0,77 bzw. 0,69), wohingegen die OASIS-9/CLEAR SYNERGY-Studie zum akuten Myokardinfarkt keinen Nutzen nachwies, was Fragen zur Patientenselektion und zum Timing aufwirft. Die Autoren ordnen diese Befunde in ein umfassenderes Argument ein: Die systemische Entzündungslast – gemessen am hsCRP – könnte bei gut behandelten Patienten ein stärkerer Residualrisiko-Prädiktor sein als LDL, was auf Entzündungswege als nächste bedeutende therapeutische Grenze hinweist.

Ein besonders neuartiger Schwerpunkt liegt auf der Biologie des Knochenmarks. Klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP), insbesondere Mutationen in TET2 und DNMT3A, wird als kausal mit einer verstärkten myeloiden Entzündung und beschleunigter Atherosklerose verknüpft dargestellt. Trainierte Immunität – bei der angeborene Immunzellen nach vorangegangenen Insulten wie einem Myokardinfarkt ein epigenetisch kodiertes hyperinflammatorisches Gedächtnis erwerben – wird als systemischer Treiber identifiziert, der die Entzündung weit über die Plaque hinaus ausdehnt. Die Autoren schlagen vor, dass die gezielte Behandlung dieser vorgelagerten Prozesse auf Knochenmarksebene das kardiovaskuläre Risiko grundlegend verändern könnte.

Der Review äußert sich offen zu einer zentralen Einschränkung: Anders als bei Krebs sind atherosklerotische Plaques nicht zugänglich, was es äußerst schwierig macht, die Krankheitsprozesse einzelner Patienten zu charakterisieren und diejenigen auszuwählen, die am wahrscheinlichsten von gezielten Therapien profitieren. Die Autoren fordern Fortschritte bei zirkulierenden Biomarkern, der Einzelzell-Sequenzierung peripherer Blutzellen und KI-gestützten Vorhersagemodellen, um diese Lücke zu schließen. Trotz der vielversprechenden beschriebenen Technologien wird die klinische Translation die Lösung des Patientenstratifizierungsproblems erfordern, bevor Präzisions-Immuntherapie für Atherosklerose Realität werden kann.